血清同型半胱氨酸水平与2型糖尿病大血管病的相关性

　　作者：张健 肖婉侠 张进安 徐利 王宇 作者单位：西安交通大学医学院第一附属医院内分泌科，陕西 西安 710061

　　【摘要】 目的 研究血清同型半胱氨酸(Hcy)水平与糖尿病并发大血管病的相关性。方法 134例2型糖尿病住院患者分为大血管病组68例、无大血管病组66例，以32例与糖尿病患者年龄、性别相匹配的健康体检者为对照组。收集研究对象的一般资料及常规生化检查结果，采集血清检测Hcy、高敏C反应蛋白(hsCRP)、纤维蛋白原(FIB)。结果 ①糖尿病大血管病组患者血清Hcy、hsCRP、FIB水平显著高于无大血管病组(P<0.05);②糖尿病大血管病多因素Logistic逐步回归分析显示，Hcy能进入回归模型，优势比(OR)为2.25，其95%可信区间(CI)1.15～18.23。结论 高Hcy血症是糖尿病大血管病的独立危险因素。

　　【关键词】 2型糖尿病;大血管病;同型半胱氨酸;高敏C反应蛋白

　　大量临床研究和流行病学调查显示，高同型半胱氨酸(Hcy)血症是动脉粥样硬化(AS)及心脑血管疾病的独立危险因素〔1，2〕。某些研究显示Hcy可能也参与了糖尿病大血管病的发生发展，但是这方面的研究较少，是否为糖尿病大血管病的独立危险因素尚存在争议〔3，4〕。为此，本文将综合分析血压、血糖、血脂等AS的传统危险因素及Hcy对糖尿病大血管病的影响，重点探讨Hcy是否为糖尿病大血管病的独立危险因素。

　　1 资料与方法

　　1.1 研究对象

　　选取2006年7月至2007年10月符合2型糖尿病的住院患者134例。另选同期健康体检者32例为正常(对照)组，其中男22例，女10例，年龄26～78岁，平均(53.3±11.4)岁，与糖尿病组年龄、性别相匹配。记录所有研究对象的一般情况，包括性别、年龄、高血压病史及病程、吸烟史;测量血压、身高、体重，计算体重指数(BMI)。

　　所有研究对象均排除急性感染、外伤、手术、甲状腺功能亢进及酮症酸中毒;排除最近6个月内服用过B族维生素和叶酸者及合并胃肠道、神经、血液系统等严重疾病者。

　　134例糖尿病患者中大血管病组68例，其中冠心病32例，脑梗死29例，下肢血管病变2例，冠心病+脑梗死7例，其中男45例，女23例，年龄35～67岁，平均(55.5±9.5)岁;无大血管病组66例，其中男48例，女18例，年龄34～77岁，平均(54.9±12.2)岁。

　　1.2 诊断标准

　　冠心病：有典型心绞痛或心肌梗死病史和心电图表现，或经冠脉造影确诊;脑血管病：有偏瘫或其他脑局灶症状，颅脑CT或MRI显示缺血或出血改变;糖尿病四肢大血管病变：有间歇性跛行，休息痛，足背动脉搏动消失甚至足缺血性溃疡或坏疽，经超声检查证实血管狭窄或闭塞。

　　1.3 实验室检查

　　1.3.1 生化检查

　　采集禁食12 h以上清晨静息状态下静脉血5 ml，静置30 min后，以3 000 r/min的速度离心15 min，收集上层血清。Hcy用循环酶法测定，高敏C反应蛋白(hsCRP)用免疫散射比浊法测定，纤维蛋白原(FIB)用Clauss凝固法测定。血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、血糖、血尿酸和肌酐均采用全自动生化分析仪进行分析检测。HbA1c测定采用美国伯乐(BIORAD)公司的D10型分析仪和HPLC方法。

　　1.3.2 主要试剂及仪器

　　北京九强公司提供的Hcy检测试剂盒;德灵诊断产品(上海)有限公司提供的hsCRP试剂盒。

　　1.4 统计学方法

　　采用SPSS13.0统计软件包。组间均数的比较用方差分析或KruskalWallis秩和方法;率的比较用χ2检验;相关性用Logistic逐步回归分析。

　　2 结 果

　　2.1 三组人群血清Hcy与FIB、hsCRP水平比较

　　大血管病组血清Hcy 水平显著高于无大血管病组和正常组(P<0.05)，无大血管病组血清Hcy 水平显著高于正常组(P<0.05);大血管病组血清FIB、hsCRP水平显著高于无大血管病组和正常组(P<0.05)，无大血管病组血清FIB、hsCRP水平显著高于正常组(P<0.05)，见表1。表1 三组人群血清Hcy与hsCRP、FIB水平比较(略)

　　2.2 血清Hcy水平与糖尿病大血管病的相关性

　　以糖尿病大血管病为因变量，在糖尿病人群中对多种因素进行Logistic逐步回归分析，结果显示糖尿病病程、高血压史、HbA1c、TG、LDLC、hsCRP、Hcy能进入回归方程，其中Hcy 的优势比(OR)为2.245，95%可信区间(CI)1.152～18.229(P<0.05)，见表2。表2 糖尿病大血管病多危险因素Logistic逐步回归分析(略)

　　3 讨 论

　　2型糖尿病患者常常有多种AS危险因素聚集。本研究结果显示血清Hcy水平在糖尿病大血管病组显著高于无大血管病变组，这与近年来国外的研究结果相似〔4，5〕。导致糖尿病患者Hcy升高的原因目前尚不完全清楚，可能与高胰岛素血症和胰岛素抵抗、胰岛素作用异常等有关。进一步研究发现高Hcy血症作为一个独立的危险因素进入回归方程，和血压、血脂、血糖一样，是糖尿病大血管病的独立危险因素，与国外研究结果一致。Okada等〔6〕对145例日本2型糖尿病患者进行冠脉造影，结果显示血管狭窄组的血浆Hcy水平明显高于无血管狭窄组，2型糖尿病患者冠状动脉疾病的严重程度与血浆Hcy水平存在相关性，且39.3%的患者存在高Hcy血症，糖尿病合并高Hcy血症者的冠状AS疾病的评分最高。近年研究显示Hcy可能通过以下机制引起血管病变：Hcy直接或间接损伤血管内皮细胞，通过致炎症因子、氧化应激及内质网应激、免疫反应等多种细胞机制损伤内皮细胞功能，造成内皮细胞功能障碍;促进血管平滑肌细胞增殖;改变血凝状态及引起血小板功能障碍等，启动AS或加速其发展。

　　糖尿病大血管病的病理改变为AS，实质上为一种炎症反应。炎症和2型糖尿病关系密切。hsCRP、FIB是最常用的是炎性指标，hsCRP、FIB水平增加与血管疾病的发生密切相关，是AS和血栓形成的独立危险因素〔7，8〕。本研究结果显示糖尿病大血管病组患者血清hsCRP、FIB水平较无大血管病变组明显增高，说明糖尿病早期已经存在慢性炎症反应和高血凝状态。Pradhan等〔9〕对27 628例空腹血糖正常的妇女进行了4年的追踪观察，其中188例妇女患了2型糖尿病，其血浆CRP水平较未患2型糖尿病者明显升高。同样，Thorand等〔10〕观察了2 052例非糖尿病患者。7年后，基础CRP值在高界25%的糖尿病发生率远远高于低界25%者(P<0.01)。本研究中hsCRP进入了回归模型，为糖尿病大血管病的独立危险因素，与以往国内外研究一致〔11，12〕。CRP可直接作用于血管内皮促进早期AS反应的发生，激活粥样斑块内的补体系统导致斑块不稳定。

　　本研究提示血清Hcy的水平的检测对于评估糖尿病大血管病严重程度、指导临床治疗以及判断预后都很有必要。

　　【参考文献】

　　1 Clarke R，Daly L，Robinson K,et al.Hyperhomocysteinemia：an independent risk factor for vascular disease〔J〕.N Engl J Med,1991;324(17):114955.

　　2 Graham IM，Daly LE，Refsum HM,et al.Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease〔J〕.JAMA，1997;277(22):177581.

　　3 Haier GR，Olijhoek JK，Verhaar MC，et al.Levels of homocysteine are increased in metabolic syndrome patients，but are not associated with an increased cardiovascular risk in contrast to patients without the metabolic syndrome〔J〕.Heart，2007;93(2)：21620.

　　4 梁 伟，赵列宾，王 巍，等.2型糖尿病合并冠心病患者血清同型半胱氨酸水平的研究〔J〕.中华内分泌代谢杂志，2002;18(4)：3112.

　　5 孙晓楠，李玉明，郭 红.单纯收缩期高血压患者同型半胱氨酸代谢关键酶基因多态性相关因子研究〔J〕.中华心血管病杂志，2003;31(4)：2724.

　　6 Okada E，Oida K，Tada H，et al.Hyperhomocysteinemia is a risk factor for coronary arteriosclerosis in Japanese patients with type 2 diabetes〔J〕.Diabetes Care，1999;22(3)：48490.

　　7 Hofmann MA，Kohl B，Zumbach MS，et al.Hyperhomocyste inemia and endothelial dysfunction in IDDM〔J〕.Diabetes Care，1998;21(5)：8418.

　　8 Ridker PM，RifaiN，Rose L，et al.Comparison of Creactive protein and lowdensity lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events〔J〕.N Engl Med，2002;347(20)：155765.

　　9 Pradhan AD，Manson JE， Rifai N，et al. Creactive protein，interleukin6，and risk of developing type 2 diabetes mellitus〔J〕.JAMA，2001;286(3)：32734.

　　10 Thorand B，Lower H，Schneider A，et al.CReactive protein as a predictor for incident diabetes mellitus among middle aged men：results from the MONUCA augsburg cohort study，19841998〔J〕.Arch Intern Med，2003;163(1)：939.

　　11 吴伟华，张巾潮，于江波，等.2型糖尿病及合并大血管病变糖尿病患C反应蛋白水平观察〔J〕.中华内分泌代谢杂志，2003;19(4)：2579.

　　12 Haidari M，Javadi E，Sadeghi B，et al.Evaluation of Creactive protien，a sensitive marker of inflammation，as a risk factor for stable coronary artery disease〔J〕.Clin Biochem，2001;33(1)：30915.