131I治疗Graves病甲亢的临床进展

　　作者：邓晓龙综述阿布里克木·吐尔地审校 作者单位：(新疆医科大学第一附属医院内分泌科, 新疆乌鲁木齐830011)

　　【关键词】 131I治疗Graves病甲亢

　　目前131I作为Graves病、复发的Graves病及毒性结节性甲状腺肿甲亢的一线治疗逐年增加，我国由1958年开始用131I治疗甲亢，目前已超过20万例。50多年来已充分证明131I治疗甲亢具有方法简便、实用范围广、安全有效、治愈时间短，费用低廉以及极少复发等优点。美国临床内分泌医师协会(AACE)和美国甲状腺学会(ATA)于1995年分别发表的甲亢和甲减治疗指南中，均将131I作为治疗甲亢的首选方法[1]。本文简述131I治疗甲亢的适应证、禁忌证与治疗结果相关的预后因素及并发症等。

　　1适应证和禁忌证

　　131I治疗对多数甲亢患者都是合适的,在美国及加拿大, 131I治疗是年龄大于21岁Graves病患者的首选方法。我国的适应证较为保守：中度甲亢;年龄25岁以上;抗甲亢药物无效或对抗甲亢药物过敏;不易手术或不愿接受手术者等适合接受131I治疗。对于并有活动期Graves眼病的病人进行131I治疗需谨慎,如要治疗,可考虑预防性的使用糖皮质激素[23] 。并有严重心、肝、肾功不全或活动性肺结核者以及外周血白细胞低于3×109/L 或中性白细胞低于1.5×109/L禁用131I治疗;关于对青少年是否应采用131I治疗目前意见有分歧:大部分人认为5～10岁以下儿童应避免131I治疗，国内多数学者将年龄段限在20岁以上，其原因是担心年轻人对131I敏感，易产生早发甲低和甲状腺恶变等。国外已将131I治疗的年龄拓宽至儿童及青少年，美国甲状腺毒症研究协作组(CTSG)对儿童Graves病甲亢131I治疗随访材料表明，用较高治疗剂量(100～200 μCi/g)后，没有发现甲状腺肿物增加。至于年轻人对131I敏感，甲状腺功能减退症(简称甲减)发生率高的问题，多数学者认为，甲减是甲亢自然病史的一部分，预防甲低只对早期而言，对晚发甲低是毫无预测的，并认为甲低临床易诊断，没有短期内的病理生理后果，而迅速控制甲亢，有利于儿童和青少年生长、发育和整体的生活质量，权衡利弊，应首选131I治疗。禁忌证[4]：(1)妊娠期;(2)哺乳期;(3)严重肾功能损害;(4)131I示踪剂量测定有效半衰期<3 d，可暂不作131I治疗。

　　2影响131I治疗Graves病甲亢的预后因素

　　2.1131I治疗的剂量患者所接受的131I 剂量直接影响治疗的结果，甲亢的治愈率随剂量的加大而增加，但同时随着剂量的增大，甲减的发生率也随之增高。Ahmad等[5]研究了131I治疗甲亢后影响甲减发生的相关因素指出，131I剂量的大小与甲减的发生率呈正相关。国内甲减发生率总体低于国外，其原因可能与我国使用131I治疗剂量个体化有关，即根据病人的甲状腺摄131I 率、甲状腺重量、有效半衰期等因素，综合考虑后计算用多少131I 给病人治疗，希望既能在3～6个月内控制甲亢，又使甲减发生在一个可接受的范围内。而Allahabadia等[6]认为尽管131I治疗甲亢是高效的，在一次或多次治疗后治愈率接近100%，但是对于个体化的病人保证甲功正常的精确剂量，事实证明是不可能的。虽然我们有多于半个世纪的经验，但对于最合适的统一剂量仍未达成共识[7]。几项研究试图决定治愈甲亢的最优化的碘治疗剂量，同时避免造成终身甲减，使用标准剂量包括低剂量(80MBq)[8]，多种剂量(185、370、和555 mCi)[9]。剂量的计算基于甲状腺的大小、放射性碘的摄取率、131I的有效半衰期[10]，在治疗上给予和甲状腺大小成比例的碘剂量理论上增加了治愈的可能性。除此之外，使用同位素摄取的测定，作为计算剂量的一部分，能够避免甲状腺炎的发生，同时可以区别那些对同位素过度摄取或者减少摄取的病人，因为这些情况可以预测131I治疗的失败。尽管计算剂量有这些潜在的益处，但是几项研究却不能论证，使用计算剂量在治愈率方面超过标准剂量[11,12]，因此，有许多中心使用标准的单剂量。

　　2.2抗甲状腺药物(ATD)抗甲亢药物对于131I治疗结果的影响存在争议，一些研究已经表明，在放射性碘治疗前后使用抗甲亢药物会有相关的碘抵抗发生[13，14]。另外，有研究发现细胞内生理浓度的抗甲状腺药物有清道夫样作用，可抑制过氧化氢的产生，从而阻断对131I射线对细胞的破坏作用，产生ATD的“放射保护作用”。因此使用抗甲状腺药物时间久者，131I剂量宜偏大，但是其他的研究显示没有这种效应或者仅局限于丙基硫氧嘧啶有这种效应。大多数学者认为ATD对甲亢131I治疗有影响，服用过ATD的患者不仅治愈率低，而且甲低发生率明显升高，131I治疗前没有服用过ATD的患者疗效更好。Hancock等[15]的研究表明，停用丙基硫氧嘧啶(PTU)仅4～7 d的患者131I治疗失败率达29%，停用PTU 7 d以上的治疗失败率仍可达17%，而未服用过PTU者失败率仅9%，因此，131I治疗前停用PTU时间<7 d患者应加大131I的剂量。同时，ATD对131I在甲状腺内的有效半减期也有影响，服用131I前用过ATD的患者EHL变短，故应增加131I的剂量[16，17]。

　　2.3甲状腺重量甲状腺重量的确定，直接关系到131I剂量的多少，但目前还没有一种公认的、准确的测定甲状腺重量的方法。临床常用的方法有：(1)触诊法。有经验的医生，误差常在20%左右，甲状腺偏小者更易偏小。(2)经验公式法。不同大小甲状腺模型显象，求得甲状腺面积，用模型固有面积校正，再求得甲状腺两叶平均高度，以经验公式求出甲状腺重量：公式为W=S·H·K (W-甲状腺重量g、S-甲状腺显象面积cm2、H-甲状腺两叶高度平均值cm、K-常数)，北京协和医院采用的K为0.316，复旦大学中山医院则为0.23，这种方法测得的甲状腺平面大小接近病人的甲状腺平面大小，比较直观，同时又可显示甲状腺结节是热结节、温结节或冷结节，有较大的临床应用价值。缺点主要是不能知道甲状腺的厚度，而每个病人的甲状腺厚度可以相差很大，用一个固定的常数K难以纠正，平均误差在20%左右。(3)超声法。国外学者认为超声求得甲状腺重量较为精确，方法是B超求出甲状腺长、宽、厚(cm),然后按椭圆公式计算每叶甲状腺体积，V (cm3) =π/6×a×b×c，甲状腺单位体积比重按1计算，求出重量[18]。超声法能准确测出甲状腺各个物理经线，利用公式计算出甲状腺体积，然后换算成质量，而且超声检查过程中可以鉴别有无结节、回声均匀程度、有无占位等，从而间接判断甲状腺的重量，但是超声检查不能反映结节的功能状态且受检查者的操作手法影响较大。

　　2.4甲状腺摄碘率的测定甲状腺摄碘率(Radioactive iodine uptake, RAIU)的测定是唯一能反映个体敏感性的指标之一，是甲亢131I治疗的三大要素之一。甲状腺摄131I率测定准确与否，直接关系到甲亢治疗的成败，因此测定时应排除高含碘食物，药物的干扰，获得真实性的摄131I率[4]。 一般认为甲状腺摄131I率是影响治疗结果的重要因素，Kristoffersen等[19]研究了 105名甲亢患者，发现在低的24小时吸碘率与成功的碘治疗反应之间有明显的相关性，而吸碘率高的患者吸碘治疗后，失败率较高，可能的原因是：(1)最高摄碘率是计算131I治疗剂量的重要参数,治疗剂量与其成反比。高的摄碘率导致131I治疗剂量偏低，而治疗剂量低又可降低患者对碘的摄取率，称为甲状腺的顿抑现象[20]。(2)高的摄碘率反应甲状腺功能处于更加亢进的状态，或者甲状腺细胞抵抗性更高从而抵制电离辐射的破坏。(3)吸碘率高的患者，可能由于131I 在甲状腺内转运速度更快，停留时间短，使得治愈率显著下降[21]。

　　2.5甲状腺球蛋白抗体和甲状腺微粒体抗体很多学者认为，Graves病是一个自身免疫性疾病，血清中甲状腺球蛋白抗体和甲状腺微粒体抗体高者，易在131I治疗后出现甲减。Bringmann等[22]报道，甲状腺球蛋白抗体和甲状腺微粒体抗体的抗体滴度阳性是Graves病131I治疗后的甲减发生的主要预示因子，阳性预测率分别是79.5%和91.6%，认为在评估每克甲状腺组织131I用量时，甲状腺球蛋白抗体和甲状腺微粒体抗体高者应酌情减少131I的用量。但是，Yoshimoto等[23]报道，甲亢患者甲状腺球蛋白抗体和甲状腺微粒体抗体水平高低对131I治疗后的预后影响没有显著性差异。

　　3131I治疗Graves病的并发症

　　3.1甲减甲减是131I治疗最常见的并发症，可分为一过性甲减和永久性甲减。一过性甲减指131I治疗5个月内，未使用ATD药物和碘剂条件下，血清T4低于正常，但甲功在随后1～4个月自发恢复正常者。永久性甲减指131I治疗1年内发生且有明显的临床表现，给予左旋T4替代治疗，4个月后甲功仍未恢复者。大多数学者认为，一过性甲减与131I的活度大小及个体对放射线的敏感性有关。永久性甲减(131I治疗后1年后)的发病机理尚未完全阐明，可能既与131I的活度有关，也与自身免疫状态有关。Mesto等[24]曾经对2 043名甲亢患者进行了长达37年的随访研究，发现大多数Graves病患者最终成为永久性甲减，然而毒性多结节性甲状腺肿患者在放射性碘治疗15年后累计的甲减发生率停留在30%，永久性甲减的发生率在Graves病和毒性多结节性甲状腺肿患者的不同，可能由于Graves病和毒性多结节性甲状腺肿的性质不同。毒性多结节性甲状腺肿患者高功能结节以外的正常甲状腺组织被抑制，不能够摄碘，从而保护了这些甲状腺组织不被放射性碘破坏，因而甲减的发生率低。同时，Graves病为促甲状腺素受体抗体引起的自身免疫性疾病，促甲状腺素受体抗体缩短了甲减发生的时间，在有些情况也可导致甲减[25],综合上述情况，故永久性甲减的发生率在GD患者明显高于毒性多结节性甲状腺肿。同时Harry等[26]发现在21个吸碘治疗的Graves病人，90%在吸碘后2个月左右，不管治疗最终结局成为甲功正常、甲减或仍为甲亢，均经历一过性的中枢性甲减的阶段，表现为当游离T4水平低于正常时，TSH(促甲状腺激素)仍在正常范围或低于正常，这个过程平均发生在碘治疗后(62.8±5.1)d，平均持续时间(24.7±2.4)d，所以在此阶段对病人进行随访时，如果单独检测病人的TSH，将会误导临床医生，因为它不能反映真实的甲状腺激素代谢情况。当前的长期随访研究没有证实早期的报道，即在放射性碘治疗剂量和甲减发生率之间及治愈率和甲减发生率之间的明确关系[7]。在以前的研究中[27，28]，放射性碘治疗后的甲亢患者在预测甲减的可靠性也是很有限(50%～60%为多元回归分析模式)，因此，放射性碘治疗的目的应该是以最简单的治疗形式，获得和保持长期的缓解。同时131I治疗后甲减的相关因素，有待进一步研究。

　　3.2Graves眼病(GO)在Graves病患者中GO的发病率较高，13%～45%的Graves病患者患有GO，患者大多无症状，不需特别治疗，仅有3%～5%患者需进一步治疗。131I治疗能否诱发或加重GO目前尚有争议。Bartalena等[29]报道活动期Graves眼病患者给予131I治疗，可能使眼部症状恶化，但给予糖皮质激素可以防止它的发生。最近的回顾性资料显示[30]，131I导致眼部的副作用几率仅为3%～5%。也有作者认为131I治疗后GO新发或恶化率明显高于ATD和手术治疗组，同时131I治疗前就存在GO的病人，131I治疗后GO加重的比例达24%，而131I治疗前无GO的患者，发生GO的比例只有8%，两者有显著性差异，说明131I治疗前GO的存在与否能预测131I治疗对眼部的作用[31]。

　　3.3其他131I治疗后是否发生甲状腺癌发病率增高问题[4]，一直困扰着医疗界，其原因是日本原子弹受害幸存者，由于爆炸空气中X、γ射线的急性照射，甲状腺癌的发病率有所增加。美国甲状腺毒症研究协作小组(CTSG)和瑞典同行，对36 050例131I治疗后的病人，进行流行病学调查，认为131I治疗，病人受到较高剂量的照射，甲状腺癌发生率没有增加。许多回顾性研究总结过在接受放射性碘治疗的人群中继发肿瘤的发病率。131I治疗甲亢因其简单、经济，在甲亢三种治疗方法中的地位逐渐提升，对其认识逐渐成熟，技术日趋完善，但是碘在甲状腺内的生物动力学、甲状腺组织对辐射的敏感性及所受辐射后的病理生理变化等问题，目前尚有待进一步研究。力求达到最好的治疗效果，最小的不良反应，仍需我们不断的努力和探索。

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