胰岛素对初发2型糖尿病患者胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗的影响

　　作者：王德峰 宋光耀 孙力 刘景广 杨丁贵 作者单位：河北医科大学，河北 石家庄 050017

　　【摘要】 目的 观察胰岛素对初发2型糖尿病患者胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗的影响。方法 将120例空腹血糖≥11.1 mmol/L的初发2型糖尿病患者随机分为胰岛素组、格列齐特组、二甲双胍组和吡格列酮组，在饮食及运动治疗的基础上，给予不同的药物治疗3个月，比较各组治疗前后空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(PBG2 h)、糖化血红蛋白(HbA1c)、胰岛素糖负荷后曲线下面积(AUCi)、C肽糖负荷后曲线下面积(AUCcp)、胰岛素分泌指数(Homa-β)和胰岛素抵抗指数(Homa-IR)的变化。结果 12 w治疗后，胰岛素组的胰岛素AUC0-30 min、C肽AUC0-30 min、Homa-β水平均高于3个口服降糖药组，差别具有统计学意义(P<0.05);且在治疗后胰岛素组的Homa-IR低于格列齐特组(P<0.05)，而与二甲双胍组和吡格列酮组无显著性差异。结论 对初发2型糖尿病患者，早期胰岛素治疗比常规的口服降糖药可更好地改善胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗。

　　【关键词】 2型糖尿病;胰岛素;口服降糖药;胰岛素抗药性

　　基金项目：河北省卫生厅基金资助(06061)

　　The effects of insulin treatment on islet β cell function and insulin resistance in newly diagnosed type 2 diabetic patients

　　WANG De-Feng, SONG Guang-Yao, SUN Li, et al.

　　Department of Geriatrics, Hebei Medical University, Shijiazhuang 050017, Hebei, China

　　【Abstract】 Objective To explore the effects of insulin treatment on islet β cell function and insulin resistance in newly-diagnosed type 2 diabetes mellitus (T2DM) patients. Methods The 120 newly diagnosed T2DM patients, whose FBG≥11.1 mmol/L, were divided into insulin, gliclazide, dimethylbiguanide and pioglitazone groups (each group n=30). After three months treatment, the changes of FBG, PBG, HbA1c, AUCi, AUCcp, Homa-βand Homa-IR in different groups were compared. Results After 12 weeks of the treatment, the insulin AUC0～30 min, C peptide AUC0～30 min and Homa-βin insulin group were higher than those in the other three groups (P<0.05). Homa-IR in insulin group was lower than that in gliclazide group (P<0.05), but was not different from that in dimethylbiguanide and pioglitazone groups (P>0.05). Conclusions The method of early insulin treatment can effectively improve islet β cell function and insulin sensitivity in newly diagnosed T2DM patients comparing with oral antidiabetic drug.

　　【Key words】 Diabetes mellitus, type2; Insulin; Oral antidiabetic drug; Islet of Langerhans; Insulin resistance

　　2型糖尿病发病的中心环节是胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能缺陷〔1〕，目前在2型糖尿病患者的治疗中，如何保护胰岛β细胞功能和改善胰岛素抵抗已成为研究的热点。本研究通过对初发2型糖尿病患者早期胰岛素治疗，比较早期胰岛素治疗与常规口服降糖药物对2型糖尿病患者胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗的影响。

　　1 对象与方法

　　1.1 一般资料 本研究的2型糖尿病患者均符合1999年WHO关于2型糖尿病的诊断标准，均为初诊患者，无心脑血管并发症及微血管病变，从未接受过口服降脂药、降糖药或胰岛素治疗，空腹血糖≥11.1 mmol/L，共120例，男56例，女64例，平均年龄(48±11)岁。

　　1.2 方法 所有患者控制饮食1～3 d后，取血检测FBG、空腹胰岛素(FINS)、C肽和HbA1c，口服75 g葡萄糖(5 min内)，于30、60、120、180 min各抽一次血测血糖、胰岛素、C肽。然后随机将患者分为4组：胰岛素组30例(三餐前皮下注射诺和灵R，睡前注射诺和灵N);口服格列齐特组30例;口服二甲双胍组30例;口服吡格列酮组30例。治疗期间坚持饮食和运动治疗，根据血糖调整胰岛素及口服降糖药用量，胰岛素22～126 U/d，格列齐特80～240 mg/d，二甲双胍750～1 500 mg/d，吡格列酮15～30 mg/d，以FBG<7.0 mmol/L，PBG<10 mmol/L为血糖控制目标，疗程12 w，实验结束时再次测定葡萄糖耐量、胰岛素、C肽释放试验。

　　1.3 检测指标 血糖测定采用葡萄糖氧化酶法，放免法测定胰岛素、C肽，HbA1c采用德国拜尔公司生产的DCA2000+仪器测定。根据结果计算AUCi (AUCi=0.5×FINS+INS30+INS60+INS120+0.5×INS180)、AUCcp (AUCcp=0.5×FCP+CP30+CP60+CP120+0.5×CP180)。Homa-β=20×FINS/(FBG-3.5)，Homa-IR=(FINS×FPG)/22.5。

　　1.4 统计学方法 数据以x±s表示，胰岛素和C肽的AUC取平方根处理转为正态分布，偏态分布变量Homa-β、Homa-IR取自然对数转为正态分布后进入统计。采用SPSS11.0软件包，各实验组治疗前后比较采用t检验，组间比较采用单因素方差分析。

　　2 结果

　　2.1 一般资料 各组患者在入选时年龄、性别、BMI、HbAlc、FBG及PBG2h均无显著性差异。见表1。

　　2.2 各组治疗前后FBG、2 h PBG和HbA1c的变化 与治疗前比较，治疗12 w后，各实验组FBG、2 h PBG和HbA1c均明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

　　表1 各组患者一般资料(略)

　　表2 各实验组在治疗前后FBG、PBG2h和HbA1c的变化(略)

　　与治疗前比较：1)P<0.05

　　2.3 各组胰岛β细胞功能的变化 治疗12 w后，胰岛素组的胰岛素早期AUC0～30 min明显升高，格列齐特组、二甲双胍组、吡格列酮组胰岛素AUC0～30 min有升高趋势，分别升高了42.18%、13.86%、16.44%、14.60%，胰岛素组治疗前后差异有统计学意义(P<0.05)，格列齐特组、二甲双胍组、吡格列酮组治疗后虽有促进早期胰岛素分泌的作用，但差异无统计学意义(P>0.05)。治疗12 w后，各组胰岛素AUC0～180 min分别增加了18.26%、38.13%、22.35%、23.22%，差异有统计学意义(P<0.05)，且格列齐特组的胰岛素AUC0～180 min与胰岛素组的差异有统计学意义(P<0.05)。见图1、图2。

　　图1 各组糖负荷后胰岛素AUC0～30 min变化(略)

　　图2 各组糖负荷后胰岛素AUC0～30 min变化(略)

　　治疗12 w后，C肽分泌表现出与上述现象的相同趋势，早期C肽AUC0～30 min各组分别升高了52.33%、10.46%、11.34%、12.03%，仅胰岛素组的差异有统计学意义(P<0.05)。各组C肽AUC0～180 min分别增加了20.26%、42.13%、21.16%、22.53%，差异有统计学意义(P<0.05)，且格列齐特组的C肽AUC0～180 min与胰岛素组的差异有统计学意义(P<0.05)，见图3、图4。

　　图3 各组糖负荷后C肽AUC0～30　min变化(略)

　　图4 各组糖负荷后C肽AUC0～30　min变化(略)

　　治疗3个月后，胰岛素组Homa-β功能指数明显升高，格列齐特组、二甲双胍组、吡格列酮组Homa-β有升高趋势，但较胰岛素组低，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

　　表3 各实验组患者Homa-β变化(略)

　　同治疗前比较：1)P<0.05;与胰岛素组比较：2)P<0.05

　　2.4 各组胰岛素敏感性 治疗12 w后，胰岛素组、二甲双胍组、吡格列酮组的Homa-IR均降低，差异有统计学意义(P<0.05)，而格列齐特组差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

　　表4 各实验组患者Homa-IR变化(略)

　　与治疗前比较：1)P<0.05;与胰岛素组比较：2)P<0.05

　　3 讨论

　　胰岛β细胞功能随病程进展逐渐衰竭，其原因是持续存在的胰岛素抵抗加上糖毒性、脂毒性对β细胞不断损伤，其中高血糖为诱发和加重上述变化的最主要因素〔2，3〕。研究表明，当空腹血糖>11.1 mmol/L时则葡萄糖毒性存在，更高浓度的葡萄糖就抑制胰岛β细胞的分泌功能，胰岛素水平反而下降〔4〕。高血糖抑制胰岛素的分泌，后者加重高血糖;高血糖同时降低胰岛素的敏感性，使胰岛素代偿性分泌增加，可进一步加重损伤胰岛β细胞功能的损伤，这样就导致了引起血糖更高的恶性循环。胰岛素AUC0～30 min代表胰岛素早期分泌水平，胰岛素AUC0～180 min代表胰岛素总体分泌水平，2型糖尿病患者在口服葡萄糖后胰岛素AUC0～30 min较平坦，高峰不显著且滞后，提示早期分泌功能受损〔5〕。本实验观察了空腹血糖≥11.1 mmol/L初发2型糖尿病在给予12 w不同的方法治疗，结果显示经胰岛素治疗组的胰岛素糖负荷后曲线下面积、C肽糖负荷后曲线下面积、Homa-β功能指数较治疗前明显改善，其中胰岛素AUC0～30 min改善更为明显，说明解除糖毒性后胰岛素早时相分泌有显著性改善。提示初诊2型糖尿病患者虽存在胰岛素、C肽分泌功能的缺陷，但并非真正的胰岛β细胞功能衰竭，而可能与长期高血糖抑制胰岛β细胞分泌功能有关，给予胰岛素治疗控制血糖，可部分改善或恢复胰岛β细胞功能。格列齐特对胰岛素早期分泌影响甚微，但对于胰岛素第二时相分泌的效应是最强的，它使负荷胰岛素分泌值缓慢上升，高峰值靠后。二甲双胍、吡格列酮也可使胰岛素AUC0～180 min提高，但对胰岛素早期分泌无明显影响。

　　本研究胰岛素组患者经胰岛素治疗后，胰岛素抵抗指数明显下降，胰岛素敏感性有显著性改善，与二甲双胍组和吡格列酮组无明显差异。提示胰岛素治疗本身可以提高胰岛素的敏感性，抑制脂肪分解减轻脂毒性，还可以使胰岛β细胞处于休整状态，减轻细胞的负担并促进其修复。但是否预示着这一部分患者将会出现长期的临床缓解，还有待进一步观察。

　　综上所述，2型糖尿病患者早期口服降糖药严格控制血糖，可以使胰岛功能有所改善，但早期使用胰岛素严格控制血糖比口服降糖药更有利于胰岛β细胞分泌早期时相的恢复，可使病情达到较大程度的恢复，明显改善β细胞功能和胰岛素敏感性，延缓2型糖尿病病程进展。

　　【参考文献】

　　1 李光伟，宁 光，周智广.2型糖尿病早期强化胰岛素治疗改善胰岛β细胞功能——是现实还是梦想〔J〕.中华内分泌代谢杂志，2006;22(4):309-12.

　　2 Davidson MB.Early insulin therapy for type 2 diabetic patients：more cast than benefit〔J〕.Diabetes Care，2005;28:222-4.

　　3 Dailey GE III.Early insulin：an important therapeutic strategy〔J〕.Diabetes Care，2005;28(1):220-1.

　　4 Erol Cerasi.胰岛素生成，胰岛素分泌及2型糖尿病：问题的核心在于β细胞〔J〕.中华内分泌代谢杂志，2005;21(2):194-8.

　　5 刘 娟，李延兵.早期胰岛素强化治疗在糖尿病治疗中的地位〔J〕.新医学，2006;37(3):144-6.