瑞格列奈对2型糖尿病患者的作用

　　作者：孙婷婷 张莹 王慧　 陈福琴 作者单位：山东大学齐鲁医院内分泌科，山东 济南 250012

　　【摘要】 目的 了解瑞格列奈对2型糖尿病(T2DM)患者体内微炎症、氧化应激及血管内皮功能的影响。方法 选择84例T2DM患者，配对后随机分成治疗组(42例)与对照组(42例)，治疗组给予瑞格列奈，对照组给予格列齐特治疗3个月。治疗前后检测超敏C反应蛋白(hsCRP)、一氧化氮(NO)、内皮素(ET1)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)及相关生化指标。结果 68例完成试验，治疗组与对照组经治疗3个月后，hsCRP、MDA、ET1值比治疗前均有明显降低(P<0.05或P<0.01)，NO、SOD值比治疗前明显升高(P<0.05或P<0.01)。且治疗组较对照组治疗后hsCRP、NO、ET1、MDA、SOD的变化更为显著(P<0.05)。结论 瑞格列奈在降血糖同时，有较好的抗炎、抗氧化应激及改善血管内皮功能的作用。

　　【关键词】 糖尿病;C反应蛋白质;内皮素;氧化性应激;瑞格列奈

　　2型糖尿病(T2DM)因容易形成动脉粥样硬化(AS)而最终导致心、脑血管疾病等并发症的发生。AS发病机制虽然较为复杂，但均涉及最初的血管内皮功能障碍、氧化应激状态和一系列炎症反应。T2DM是冠心病的等危症，大血管病变是T2DM患者致死致残的主要原因。研究证实，优化的糖控制可使血管并发症发生发展的相关因素得到控制，从而降低心血管病变发生的危险性〔1〕。双胍类和噻唑烷二酮类降糖药物对大血管病变危险因素的干预作用独立于降糖作用之外〔2，3〕。瑞格列奈是一种有氨基酸结构的非磺脲类促胰岛素分泌的新型口服降糖药，Hanefeld研究发现，T2DM患者经瑞格列奈治疗1年后，颈动脉内膜中层厚度明显减小〔4〕，但其作用机制仍不明确，其逆转AS的作用是否独立于其降糖作用以外亦有待进一步研究。本研究以格列齐特作对照，观察瑞格列奈对T2DM患者的血清超敏C反应蛋白 (hsCRP)、一氧化氮(NO)、内皮素1(ET1)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)等指标，评价瑞格列奈干预治疗糖尿病(DM)时，是否具有独立于降糖作用之外的抗AS作用，并探讨其作用机制。

　　1 对象与方法

　　1.1 对象 入选标准：①所有病人均符合1999年WHO DM诊断标准;②DM确诊时年龄≥35岁，现龄35～70岁;③入选时病程≥3个月，≤10年;④体重指数(BMI)(24±5)g/m2;⑤糖化血红蛋白(HbAlc)≥6.5%;⑥入选前接受饮食、运动治疗;⑦既往无瑞格列奈、格列齐特治疗史。排除标准：①1型糖尿病(T1DM);②继发型DM;③伴有严重肝肾功能异常;④高血压未满意控制，血压(BP)≥ 140/90 mmHg;⑤妊娠或哺乳期妇女;⑥近3个月发生过急性心力衰竭、心肌梗死;⑦有糖尿病酮症酸中毒(DMKA)等急性并发症;⑧由于合并其他疾病正在使用影响血糖的药物：胰岛素、皮质激素、甲状腺激素等;⑨急性感染或恶性肿瘤。入选病例：我院门诊84例T2DM患者，配对后随机分为瑞格列奈治疗组、格列齐特对照组各42例。经治疗后，共68例完成试验(治疗组中8例退出，其对照组的相应8例亦剔除)。其中瑞格列奈组34例(男18，女16)，年龄38～69(53.50±8.22)岁,病程(4.3±2.6)年，腰臀比(WHR)0.89±0.04,BMI(25.13±3.09)kg/m2，收缩压(SBP)(120±14)mmHg。格列齐特组34例(男18，女16)，年龄35～70(55.97±7.72)岁，病程(4.1±2.8)年，WHR(0.90±0.03),BMI(25.36±2.59) kg/m2，SBP(123±12)mmHg，以上指标两组间均无统计学差异。所有研究对象均对本试验知情，并自愿参加。

　　1.2 方法 该研究共分2 w剂量调整期和10 w治疗期。①剂量调整阶段：将患者配对后随机分为瑞格列奈、格列齐特控释片两组治疗。瑞格列奈从0.5 mg/次开始，三餐前服用，依据血糖情况增加剂量，最大剂量为2 mg/次;格列齐特从30 mg/次开始，早餐前服用，依据血糖情况增加剂量，最大剂量为120 mg/d。两组中血糖控制较满意的标准为空腹血糖(FPG)≤6.0 mmol/L,餐后2小时血糖(2 h PBG)≤8.0 mmol/L。 ②治疗期：血糖较稳定后，维持治疗10 w。在整个研究过程中，要求患者坚持每周检测FPG和2 h PBG血糖各1次。

　　1.3 生化检查 所有患者抽取治疗前后空腹8～12 h肘静脉血5 ml，测定FPG、2 h PBG、HbAlc、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)、hsCRP(散射比浊法)、ET1(酶联免疫吸附法)、NO(硝酸还原酶法)、MDA(TBA法)和SOD(羟胺法)。NO、MDA、SOD试剂盒均由南京建成生物工程研究所提供。

　　1.4 统计学处理 计量资料以x±s表示，组间比较用配对t检验;非正态分布的参数，先行变量变换后再比较。SPSS13.0软件进行统计分析。

　　2 结果

　　2.1 两组血糖、血脂比较 治疗前两组间TC、TG、HDLC、LDLC、FPG、2 h PBG、HbAlc无显著统计学差异。治疗后仅瑞格列奈组TG明显下降(P<0.05)，两组其他血脂指标均无明显改变，而两组的FPG、2 h PBG和HbAlc的下降均有明显差异(P<0.05，P<0.01)，且瑞格列奈组2 h PBG下降比格列齐特组明显(P<0.01)，而FPG、HbAlc的下降两组间无显著差异(表1)。

　　2.2 两组hsCRP比较 瑞格列奈和格列齐特组经治疗后，hsCRP均显著下降(P<0.05，P<0.01)，且瑞格列奈组下降较格列齐特组更显著(P<0.05)(表2)。

　　2.3 两组NO、ET1比较 两组治疗后，NO均显著升高，ET1均显著下降(P<0.01)。瑞格列奈组NO、ET1变化值较格列齐特组更显著(P<0.05) (表2)。

　　2.4 两组MDA和SOD的变化 两组经治疗后，SOD均显著升高，MDA均显著下降(P<0.05，P<0.01)，且瑞格列奈组变化较格列齐特组更显著(P<0.05) (表2)。

　　表1 治疗前后两组的血糖、血脂比较(略)

　　与组内治疗前比较：1)P<0.05，2)P<0.01;与瑞格列奈组治疗后比较：3)P<0.05，4)P<0.01，下表同

　　表2 治疗前后两组的观测指标比较(略)

　　3 讨论

　　DM目前已经成为危害人类健康的四大慢性病之一。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)证实新诊断的T2DM病人在发病后的第9年，大血管病变与微血管病变的发生率分别为20%和9%〔5〕。大血管病占所有DM患者死因的59%，是微血管病变致死亡的70倍〔5，6〕。因此人们逐渐认识到在T2DM的全面控制中，除控制血糖外，早期防治心血管并发症具有重要意义。

　　CRP是肝脏合成的一种球蛋白，是炎症的急性时相中最敏感的非特异性指标,而炎症反应参与了AS的形成〔7〕。近年有研究认为DM是一种炎症性疾病〔8〕，并提出了DM大血管并发症中的炎症学说〔9〕。本研究结果显示，瑞格列奈和格列齐特对DM患者的HbAlc和FPG的治疗效果无差异，但瑞格列奈更能显著降低CRP，提示瑞格列奈降低CRP可能与TG和2 h PBG有关。

　　目前，NO和ET1被视为可反映血管内皮功能的敏感指标。NO是一种自由基，是神经和心血管系统细胞间信息传递的重要调节因子。NO分泌于血管腔内和内膜下血管平滑肌，引起内皮依赖性的血管舒张，还具有抑制白细胞穿透血管壁及抑制血小板活性作用〔10〕，并在AS斑块的稳定和血栓形成方面起重要作用。ET是血管内皮细胞分泌的强烈的缩血管多肽，在病理条件下它是内源性致损伤因子〔11〕。T2DM患者长期糖代谢紊乱引起的血小板功能异常、微循环障碍、组织缺氧及血栓素损伤物质产生增加，可导致血管内皮损伤，从而形成血管病变。高血糖时产生的脂质过氧化和HbA1c可损伤冠状动脉微血管的结构从而使微血管扩张功能受损〔12〕。本研究结果显示，瑞格列奈较格列齐特更能提高NO水平和降低ET1含量，提示瑞格列奈可在有效降糖的基础上更好地改善血管内皮功能，其机制可能与其有效控制餐后血糖和调脂功能有关。

　　氧化应激是DM血管并发症的启动因素，且与内皮损伤密切相关。SOD主要作用是将超氧阴离子反应生成过氧化氢，从而减少氧自由基在体内蓄积。而MDA能使蛋白质、核酸、脂类发生交联，使生物膜变性，细胞突变、衰老或死亡。Tankova等〔13〕研究发现瑞格列奈对T2DM患者有抗氧化应激作用，可改善患者体内SOD。且有动物实验发现瑞格列奈可以提高DM鼠模型总体抗氧化水平和血浆维生素C的浓度，抑制蛋白过氧化反应。其可能机制为瑞格列奈是苯甲酸的衍生物，具有抗氧化活性，另外，也可能具有磺脲类降糖药类似的作用〔14〕。本研究结果显示，与格列齐特组相比，瑞格列奈组的患者SOD的上升及MDA的下降更显著，同时2 h PBG的下降更显著，提示瑞格列奈有更好的抗氧化应激作用。此作用可能与瑞格列奈较好的控制PBG后的继发效应，但仍不能排除其本身可能具有不依赖降糖的直接抗氧化应激效应参与。综上,瑞格列奈可在较好控制血糖的基础上，更好的减轻T2DM患者的炎症反应，改善血管内皮功能及氧化应激状态，从而预防心、脑血管并发症的发生、发展.

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