11β-羟基类固醇脱氢酶2与原发性高血压关系的探讨

　　作者：张林 康学军 孙子林 沈成兴 作者单位：东南大学临床医学院中心实验室，江苏 南京 210009 东南大学学习科学研究中心 东南大学附属中大医院内分泌科 东南大学附属中大医院心内科

　　【摘要】 目的 探讨原发性高血压(EH)与肾脏中11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD)2活性之间的关系。方法 高效液相色谱紫外检测法和放射免疫分析法分别检测患者尿中皮质醇(F)和皮质素(E)水平(F/E值代表11β-HSD2活性)及血浆肾素活性(PRA)水平。结果 低肾素型高血压患者的11β-HSD2活性与正常对照组相比显著降低。EH患者组与正常对照组的F/E值无显著差异，1、2、3级EH组的F/E值与对照组相比也无显著差异。结论 11β-HSD2活性降低，引起水钠潴留及血浆肾素活性受抑，可能是引起低肾素型高血压的原因之一。

　　【关键词】 11β-羟基类固醇脱氢酶;原发性高血压;皮质醇;皮质素

　　11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-hydroxysteroid dehydrogenase,11β-HSD)是糖皮质激素代谢酶，它调节糖皮质激素在局部组织器官中的水平，并可能参与了以高血压、2-型糖尿病、胰岛素抵抗等为主要表现的代谢综合征。研究〔1〕表明尿游离皮质醇(cortisol，F)和皮质素(cortisone,E)水平的比率能准确反映肾脏11β-HSD2的活性，姚兵等人〔2〕通过检测原发性高血压(EH)患者尿中F和E水平，发现高血压患者组肾11β-HSD2活性与健康志愿者相比无显著差异，但也发现有12%的高血压患者F/E值较正常值偏高，并怀疑这些高血压患者是否存在肾11β-HSD酶缺陷。由于他们的研究仅限于EH患者组，而没有分级、分型患者组，所以本文欲通过检测各级别和不同肾素型EH患者尿样中游离F和E水平，探讨11β-HSD2和EH的关系。

　　1 对象和方法

　　1.1 对象

　　EH组：选取2005年1月～2006年10月住院EH患者181例，男102例，女79例，年龄59～70(平均64.6±5.8)岁。其中1级56例，男34例，女22例;2级65例，男37例，女28例;3级60例，男41例，女19例。所有患者均符合2004年WHO/ISH高血压诊断分级、分层标准〔3〕 。根据血浆肾素活性(plasma renin activity，PRA)的高、低，将EH患者进行分组，其中正肾素型高血压84人，高肾素型高血压41人，低肾素型高血压56人。所有研究对象均经检查，除外继发性高血压。对照组：随机选取同期健康体检者70例，其中男41例，女29例，年龄57～66(平均61.2±4.3)岁。

　　1.2 检测方法

　　1.2.1 尿游离F和E水平测定

　　取晨尿5 ml，离心，上清液贮存在-43℃冰箱中待分析，用高效液相色谱紫外法检测〔4〕。

　　1.2.2 PRA测定

　　所有患者均在早晨6:00～7:00基础状态下抽取肘静脉血5 ml置于含酶抑制剂抗凝管(试剂盒中提供)中混均,1 000 r/min，离心5 min,血浆置于-43℃冰箱中待分析，采用上海原子能研究所日环一厂生产的智能放免γ测量仪测定，放免试剂盒由北京北方生物技术研究所提供，用放射免疫分析法检测。

　　1.3 统计学方法

　　所有数据均用x±s表示，组间比较采用t检验,用SPSS13.0版统计软件进行统计处理。

　　2 结 果

　　2.1 EH患者组及不同级别高血压患者组与正常对照组尿中糖皮质激素水平比较

　　EH组与正常对照组 的F/E值无显著差异。将EH患者组分级后，结果发现1、2、3级高血压患者组的F/E值与正常对照组相比也无显著差异。

　　2.2 不同血浆肾素型高血压组与正常对照组尿中糖皮质激素水平比较

　　低肾素型高血压患者组的F/E值显著高于正常对照组(P<0.05)，与高肾素型高血压患者组相比也有显著差异(P<0.05)。表1 不同级别高血压患者尿中糖皮质激素水平变化(略)表2 不同肾素型高血压患者尿中糖皮质激素水平变化(略)

　　3 讨 论

　　11β-HSD可分为两型：11β-HSD1和11β-HSD2，11β-HSD1具有氧化和还原的双重催化作用，广泛分布于糖皮质激素的靶器官。而11β-HSD2为专一的氧化酶，它通过氧化作用使糖皮质激素失活而保护盐皮质激素受体(MR)。11β-HSD2主要分布于盐皮质激素的靶器官，而肾脏为体内11β-HSD2含量最高的器官之一，它和MR主要共存于远曲小管、集合管和亨勒袢的升支粗段〔5〕。如果该酶功能受到阻碍，皮质醇即作为潜在的盐皮质激素与受体结合，发挥类似盐皮质激素的作用〔6〕。由于11β-HSD2基因突变可引起继发性盐敏感性高血压表观盐皮质激素过多(AME)综合征，因此认为编码肾脏11β-HSD同工酶的11β-HSD2基因可能是调控盐敏感的位点，而肾11β-HSD2活性降低可引起钠盐潴留。本实验结果提示可能由于低肾素型高血压患者肾11β-HSD2活性降低，使肾脏游离皮质醇水平增高，过多的皮质醇与醛固酮受体结合产生了高盐皮质激素状态，导致钠潴留、血容量增加，然后通过负反馈抑制血浆肾素的分泌。Grant等人〔7〕的研究也表明肾上皮钠通道活性的增强在原发性低肾素型高血压中起非常重要的作用。Soro等人〔8〕通过对68名未治疗的EH患者皮质类固醇排泄分析表明11β-HSD2和5β-还原酶活性比正常对照组偏低(P<0.05)，表明肾11β-HSD2活性降低与EH有关。本实验结果还显示，高肾素型高血压的F/E值低于正常对照组，但在统计学上无显著性(P>0.05)，而低肾素型高血压的F/E值却显著增高，这可能是EH患者组及各级别EH组的11β-HSD2活性与正常对照组相比无显著性差异的原因。

　　目前大多数研究认为11β-HSD2参与EH的发病，但其作用途径尚存在争议〔9，10〕。相信随着人们对EH基因群谱的深入研究〔11〕，11β-HSD2基因及肾素基因在EH发病中的作用会取得突破性进展。

　　【参考文献】

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　　2 姚 兵,张银娣,蔡卫民,等.84例原发性高血压患者和健康志愿者肾11β-HSD活性的测定和比较〔J〕.中国临床药理学杂志，2000;16(5):332-4.

　　3 2004年中国高血压防治指南(实用本)〔J〕.中国心血管病杂志，2004;32(12):1060-4.

　　4 张 林,孙子林.高效液相色谱法测定尿氢化可的松和可的松水平〔J〕.中国药物与临床,2006;6(1):76-7.

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　　6 Krozowski Z，Maguire JA，Stein-Oakley AN,et al.Immunohistochemical localization of the 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 enzyme in human kidney and placenta〔J〕.J Clin Endocrinol Metab，1995;80:2203-9.

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　　8 Soro A，Ingram MC，Tonolo G,et al.Evidence of coexisting changes in 11β-hydroxysteroid dehydrogenase and 5β-reductase activity in subjects with untreated essential hypertension〔J〕.Hypertension，1995;25:67-70.

　　9 Sigurjonsdottir HA，Manhem K，Axelson M，et al.Subjects with essential hypertension are more sensitive to the inhibition of 11 beta-HSD by liquorice〔J〕.J Hum Hypertens,2003;17(2):125-31.

　　10 Hammer F，Steward PM.Cortisol metabolism in hypertension〔J〕.Best Pract Res Clin Endocrinol Metab，2006;20(3):337-53.

　　11 余祖善.高血压致病相关基因研究进展〔J〕.中国分子心脏病学杂志，2006;6(5):285-8.