膜性肾病的治疗研究进展

作者：黄少珍   

作者单位：广东医学院肾脏病研究所，广东湛江 524023

【摘要】  膜性肾病是肾小球疾病中一种常见病、多发病，中老年多罹，发病率高，治疗效果差值得关注的。要根据其危险度分别给予不同的治疗，在应用免疫抑制剂治疗前应权衡利弊，充分考虑疗效/风险之比，减少不良反应与并发症。本文就近10 a膜性肾病的治疗进展作一综述。

【关键词】  膜性肾病 免疫治疗 对症治疗 综述文献

　膜性肾病(MN)是中老年人原发性肾病综合征的常见类型，其病理特点为局限于肾小球上皮下免疫复合物沉积，不伴有明显的炎症反应。迄今为止，MN的病因及发病机制尚不清楚，治疗的争议也较大，本文就近10 a膜性肾病的治疗进展作一综述。    　　1  免疫治疗    　　特发性膜性肾病（IMN）约有30%可自行缓解。预后不良的危险因素包括严重蛋白尿、高血压、老龄、男性和肾功能损害。最近，Moranne等［1］指出糖尿病、贫血也是MN的独立预后不良危险因素。在诸多高危因素中，大量尿蛋白及其持续时间是IMN患者预后的最重要因素之一。Cattran等［2］根据蛋白尿制作一个复杂的预测公式，并在多国患者身上得到验证。基于这些研究结果，Cattran认为血肌酐正常，尿蛋白＜4g·d-1，维持6个月，病情恶化的风险小，为低度危险；正常或接近正常的血肌酐，尿蛋白4～8 g·d-1，维持6个月，为中度危险；肾功能不正常，或肾功能恶化和或尿蛋白＞8 g·d-1达6月，为高度危险。对于低度危险者不推荐使用免疫抑制剂治疗。    　　在IMN的治疗中，大多数学者赞同对其中具有终末期肾病（ESRD）倾向的高危患者尽早治疗，而对不具有高危因素的患者给予一段时间的观察期，以期患者获得自然缓解，进而避免免疫抑制剂所带来的副作用。因此，对于MN要根据其危险度，分别给予不同的治疗。目前常用的免疫抑制治疗包括以下方面。    　　1.1  糖皮质激素        　　近年来大量循证医学研究结果显示，糖皮质激素无论是短期还是长期口服对诱导MN患者临床缓解及肾功能保护方面均无明显益处，故不应单独使用。    　　1.2  糖皮质激素联合细胞毒药物    　　在缓解蛋白尿和延长肾脏存活方面已证明有效（循证医学A级），但何种方案最佳目前尚无定论。常用方案如下：

　　1.2.1  糖皮质激素+苯丁酸氮芥  Ponticelli等［3］进行了以甲泼尼龙联合苯丁酸氮芥（MP +CH）6个月周期性治疗MN（意大利方案）的前瞻性随机对照研究，入选者均为肾功能正常的肾综（NS）患者，随机分为治疗组（42例）与对照组（39例），前者治疗期间第1、3、5月前3d静脉滴注甲泼尼龙1g·d-1，随后的27d口服泼尼松0. 4mg·kg-1·d-1，第2、4、6月口服苯丁酸氮芥0.2 mg·kg-1·d-1，总疗程6个月，对症治疗两组相同，经10a随访，不论是NS缓解率（随访期间蛋白尿维持在非NS范围）还是肾脏10年存活率，治疗组都显著优于对照组（分别为61%vs33%、92%vs60%），提示MP+CH具有较好的降低蛋白尿及保护肾功能的作用。

　　1.2.2  糖皮质激素+环磷酰胺  Ponticelli等［4］对比甲泼尼龙联合环磷酰胺（MP+CTX）与MP+CH治疗MN，MP+CTX组（CTX为2.5 mg·kg-1·d-1）43例， MP+CH组44例，MP+CH用法同文献［3］。结果显示，3　a内两组蛋白尿完全或部分缓解率分别为93%和82%，2　a内复发率分别为25.0%和30.5%，两组肾功能都保持正常，提示CTX和CH都可用于MN蛋白尿的治疗和延缓肾功能衰竭进展。但MP+CH组有14 %患者不能完成全程治疗,而MP+CTX组仅有5%。对于轻至中度肾衰竭并存在大量蛋白尿MN患者，du BufVereijken 等［5］给予MP+CTX治疗并随访7 a，发现蛋白尿水平明显下降并且肾功能保持稳定，但病情复发率仍为28%，且66%的患者存在较为严重的副作用如骨髓抑制、感染及出血性膀胱炎等。Jha等［6］研究也证实糖皮质激素联合环磷酰胺治疗MN能延缓肾功能衰竭进展，提高患者的生活质量。由上述研究可见，糖皮质激素联合环磷酰胺治疗有效，并优于MP+CH方案，且不良反应相对较少，但其不良反应亦不容忽视。

　1.2.3  糖皮质激素+硫唑嘌呤  Ahuja等［7］进行了泼尼松联合硫唑嘌呤治疗MN的随机对照前瞻性研究，4　a随访结果显示，无论在降低尿蛋白还是保护肾功能方面都无明显效果。Goumenos等［8］也进行了同类研究且随访10　a，得到同样的结论。因而，硫唑嘌呤不宜作为治疗MN的常规用药。    　　1.3  环孢素A（CsA）    　　CsA是在T淋巴细胞内通过阻止钙调神经蛋白（calcineulin）抑制白介素2的产生，从而发挥免疫抑制作用。在Cattran等［9］进行的随机安慰剂对照临床研究中,来自北美11家肾脏病中心51例肾功能正常、糖皮质激素抵抗的IMN呈NS(尿蛋白4～8g·d-1)患者，在控制血压和限制饮食蛋白量（0. 8g·kg-1·d-1）基础上，治疗组加用CsA （3.7 ±2.0） g·kg-1·d-1，6个月后蛋白尿缓解率达75%，而对照组仅为22%；随访18个月治疗组蛋白尿的缓解率为39%，而对照组仅13%；且在整个治疗过程中治疗组患者的肾功能基本稳定，也无患者因副作用而退出治疗，显示小剂量CsA对IMN有较好的治疗效果和安全性；但其远期效果较差，随访52 周后治疗组43%的患者复发。Goumenos等［10］比较激素联合CsA与激素加细胞毒药物在MN中的疗效，结果也显示激素联合CsA治疗MN有较高的缓解率，并且比细胞毒药物的副作用少，但是停药后复发率高。因而临床应用CsA治疗MN时应重视其副作用，特别是肝肾毒性，在用量超过5　mg·kg-1·d-1或以其治疗伴有肾小管间质纤维化者时，用药过程中如出现血清肌酐升高超过基线值50%应停药，超过基线值25%或高于参考值应剂量减半。    　　1.4  促肾上腺皮质激素（ACTH）    　　Berg等［11］报道以合成的ACTH治疗8 例MN1a后，其中7 例尿蛋白完全缓解。Ponticelli等［12］报道IMN呈NS表现的患者分别采用甲泼尼龙联合细胞毒药物（6个月周期疗法）与肌注合成ACTH（1　mg，每周2次，持续1　a）治疗两组的初步研究结果，两组累积总的缓解情况分别为15/16与14/16，尿蛋白量在细胞毒药物组从5.1g·d-1下降为2.1g·d-1，ACTH组从6.0 g·d-1下降到0.3 g·d-1，在ACTH组未见明显的副作用，提示大多数IMN呈NS表现者对两种方案均有良好治疗反应。    　　1.5  霉酚酸酯（MMF）    　　MMF不良反应较少，没有明显的肾毒性和血流动力学及代谢方面的副作用，对常规治疗失败的患者可作为一种尝试，对有进展性肾功能恶化者也是可考虑的选择。Miller等［13］使用MMF治疗IMN 的一项临床研究显示了较好的疗效，16例激素、CsA或其他细胞毒药物治疗无效的MN患者使用MMF（2 g·d-1）治疗6～16个月，结果有6例蛋白尿的减少在50%以上。Branten等［14］比较MMF与CTX对IMN的疗效，MMF组（32例，伴肾功能不全）以MMF 1　g治疗，每天2次，共12月；对照组(32例)以CTX1.5mg·kg-1·d-1治疗12月。且两组均接受间歇性甲基强的松龙冲击治疗及隔天激素疗法。随访中位数时间为23月（11～46月），结果显示MMF可以减少蛋白尿及改善肾功能，但与CTX比较未显示出更好的效果及耐受性。但目前以MMF治疗IMN的文献尚少，且大多病例少，观察时间短。因而如何选择MMF的最佳给药时间、剂量和方案仍需进行大规模的前瞻性对照研究。    　　1.6  他克莫司    　　他克莫司（tacrolimus，FK506）是新型免疫抑制剂，对难治性MN的治疗已有一些个案报道。Praga等［15］进行了以FK506治疗MN的RCT研究，对照组23例，治疗组25例，所有患者均给予ACEI/ARB及他汀类药物等对症处理的药物治疗，在此基础上，治疗组接受FK506（0.05mg·kg-1·d-1）治疗12月，然后减量6月。在随访第5、12、18月时，治疗组的缓解率分别为58%、82%及94%，而对照组的缓解率分别为10%、24%及35%，治疗组患者的尿蛋白显著减少。在治疗中对照组6例（26%）血肌酐上升50%，达到次要终点；而治疗组仅1例（4%）血肌酐上升，达到次要终点（P＜0.05）。在他克莫司减量阶段无复发，但在停药后有超过50%的患者肾综复发。提示他克莫司能改善MN的肾综及稳定肾功能，但停药后复发率仍较高。　1.7  静脉输注免疫球蛋白（IVIG）    　　Palla等［16］以IVIG（0.4g·kg-1、3周间隔、连续10个月）治疗9例MN（5例肾功能正常，4例肾功能中度异常），在肾功能正常的5例中4例完全缓解，1例部分缓解；在肾功能异常的4例中，1例完全缓解，2例部分缓解。在另一个回顾性研究中［17］，30例MN患者被给予IVIG（100～150 mg·kg-1·d-1，6　d一个疗程，共1～3疗程）治疗，结果IVIG诱导早期的缓解率为57%。在治疗过程中，未发现明显的IVIG副作用。治疗机制可能是IVIG刺激单核细胞产生IL1受体拮抗剂抑制自身抗体形成、减少IL1和干扰素γ等细胞因子的合成、降低白细胞粘附分子表达。动物实验发现预防性应用IVIG能减少实验性血栓性微血管病变的损伤，此效应可能通过抑制局部肾小球内补体的激活［18］。    　　1.8  抗CD20单克隆抗体　    　　抗CD20单克隆抗体即rituximab（利妥昔单抗），是一种针对B细胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型单克隆抗体。动物实验证实，典型的肾小球上皮下免疫复合物的形成与B细胞介导有关。特异性阻断B细胞理论上是有治疗效果的，因此抑制B细胞增殖及其活性成为治疗IMN一个新的靶向性措施。目前的研究发现：CD20抗原是信号传导通道复合物的部分，其功能类似于钙离子通道，参与调节B淋巴细胞的生长和分化。rituximab能抑制细胞增殖，直接诱导B淋巴细胞凋亡。Ruggenenti等［19］对14例持续NS的MN患者采用rituximab（375mg/m2，每周1次静脉输注，共4周）治疗，发现伴有中度小管间质损害的8例患者，24　h蛋白尿从9.1　g下降4.6　g，但是6例伴严重组织损伤的患者，蛋白尿无改变。Cobo等［20］亦报道1例57岁男性呈NS的难治性IMN予ritux2imab疗效良好。Fervenza等［21］对15例MN经过ACEI/ARB类药物治疗后仍持续大量蛋白尿的患者以ritumximab治疗1 a，其中2例尿蛋白完全缓解，6例部分缓解，不良反应小。但rituximab对MN的疗效仍需进一步的随机对照研究来证实。    　　1.9  补体抑制剂    　　补体系统参与了膜性肾病发生、发展的病理过程，MN患者和实验动物尿中均可检出膜攻击复合物C5b9，并导致足细胞非溶解性损害、激活特异性的细胞信号通路、引发足细胞反应、细胞肥大、基质增多以及蛋白尿。动物实验发现抗C5抗体（eculizumab）能阻止膜攻击复合物形成［22］。但在国外的一项对200例IMN患者的随机对照试验中，显示eculizumab 两种剂量均不能降低蛋白尿和改善肾功能，可能与剂量太低无法完全抑制补体有关［2］。中大剂量的eculizumab对MN的治疗是否有其临床意义有待进一步研究。另外最近有实验证实选择性C5a受体拮抗剂能保护大鼠肾脏缺血/再灌注损伤，但对于IMN 是否有效值得进一步探讨［23］。    　　1.10  雷公藤多甙    　　其药理作用有别于糖皮质激素或其它细胞毒药物，雷公藤多甙可能通过减少血管内皮生长因子表达、降低GBM对蛋白的通透性而减少蛋白尿。最近有研究发现雷公藤多甙联合小剂量泼尼松治疗NS有很好疗效,总有效率达93.75%,其不良反应远较用大剂量激素泼尼松为小,尤其对老年NS治疗效果更佳［24］。国内也有人主张对于激素依赖型的NS患者，可加用雷公藤多甙［25］。雷公藤多甙的治疗量和中毒量比较接近,因此其不良反应不容忽视。    　　2  对症治疗    　　此包括适当限制蛋白摄入、应用ACEI和（或）ARB控制血压达靶目标、合理使用HMGCoA还原酶抑制剂调脂以及抗凝及抗血栓等。此外在IMN临床治疗中，必须重视治疗药物本身的副作用，减少因药物所致的不良反应，对长期大量使用糖皮质激素和细胞毒药物、肾功能减退、肝功能障碍、高龄者尤应高度注意。3  中药治疗　    　　国内有不少研究都证实了一些中药对减少肾病综合征患者的尿蛋白、减少复发、减轻激素、免疫抑制剂带来的不良反应有一定作用。王琳等［26 ］1990－2005 年以“益气活血化湿方案”为主的中医综合方案治疗的170例MN病例,结果显示该方案能显著减少尿蛋白排泄量、升高血浆白蛋白水平。Ahmed等［27］亦报道1例经ACEI、ARB、CsA、MMF等治疗后仍持续大量蛋白尿的IMN 患者，以中药黄芪治疗，每天15g·d-1，用药期间尿蛋白完全缓解，但停药复发，用药后再缓解。    　　4  结语   　　MN是肾小球疾病中一种常见病、多发病，中老年多罹，发病率高，治疗效果差值得关注。既往的研究结果提示对于MN患者，我们首先要确定患者的危险程度，根据不同的危险度给予对应治疗［28］。在应用免疫抑制剂治疗前应权衡利弊，充分考虑疗效/风险之比，减少不良反应与并发症。治疗上，单一的糖皮质激素、硫唑嘌呤基本上无效，糖皮质激素联合环磷酰胺交替使用的方案较佳，受临床青睐。CsA、ACTH、MMF、FK506、IVIG和抗CD20单克隆抗体的疗效凸现，但价格高昂，大多缺乏大规模的随机对照研究，仍需通过实践和时间的考验。 

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