2型糖尿病患者血浆内皮素1与大血管病变的相关性研究

　　作者：林涛 李若男 林桂芳 作者单位：350003福建省福州市，福建省老年医院心血管内科(林涛);内分泌科(李若男，林桂芳

　　【摘要】 目的 探讨2型糖尿病患者血浆内皮素1 (endothelin1，ET1)的变化及其在大血管病变发生、发展中的作用。 方法 采用放射免疫分析方法测定60例2型糖尿病患者(其中有大血管病变者43例,无大血管病变者17例)和31例对照者的血浆ET1的浓度。 结果 (1)2型糖尿病组的血浆ET1浓度高于对照组，且有大血管病变组高于无大血管病变组，组间差异具有统计学意义(P<0.05)。(2)血浆ET1浓度与性别、年龄、体质量指数、收缩压、舒张压、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)无相关性，与高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)、糖化血红蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)相关。 结论 (1)2型糖尿病患者ET1参与大血管病变的发生，可作为早期诊断和病情监测的指标。(2)HDLC、HbA1c、TG水平和ET1有协同作用，与2型糖尿病患者大血管病变发展密切相关。因此，应强调控制血糖、降低血TG和升高HDLC，以延缓2型糖尿病大血管病变的发生。

　　【关键词】 2型糖尿病; 大血管病变; 内皮素1

　　Association of plasma endothelin1 with pathogenesis of diabetic macroangiopathy in patients with type 2 diabetes mellitusLIN Tao. Department of Cardiology;LI Ruonan，LIN Guifang. Department of Endocrinology,Geriatric Hospital of Fujian Province,Fuzhou 350003, China 　【Abstract】　Objective To investigate the association of plasma endothelin1(ET1)with pathogenesis of diabetic macroangiopathy in patients with type 2 diabetes mellitus. Methods Plasma level of ET1 was measured by RIA in 60 patients with type 2 diabetes(43 patients with and 17 without diabetic macroangiopathy)and 31 cases of controls. Results (1)Plasma level of ET1 in type 2 diabetic patients were significantly higher than that in controls. Plasma level of ET1 in type 2 diabetic patients with macroangiopathy was significantly higher than that in patients without macroangiopathy. (2)Plasma level of ET1 were correlated with HDLC, HbA1c,TG, while not correlated with sex,age,BMI,SBP,DBP,TC and LDLC in patients with type 2 diabetes. Conclusions (1) ET1 in type 2 diabetic patients may play an important role in the pathogenesis of diabetic macroangiopathy. Determination of ET1 level in type 2 diabetic patients may be useful for early detection and monitoring of diabetic macroangiopathy. (2)HDLC, HbA1c and TG may cooperate with ET1 in the development of diabetic macroangiopathy. Strickly controlling the levels of plasma glucose,TG and improving the level of HDLC may postpone the development of diabetic macroangiopathy.

　　【Key　words】 type 2 diabetes mellitus; macroangiopathy; endothelin1

　　糖尿病大血管病变主要是指在中等或较大的动脉发生粥样硬化，主要累及主动脉、冠状动脉、脑动脉、肾动脉和周围血管等。糖尿病患者发生大血管病变的危险性明显高于非糖尿病患者。血管内皮功能失调是发生动脉粥样硬化病理改变的早期表现，是动脉粥样硬化的启动因子。本文通过测定2型糖尿病患者血浆内皮素1 (endothelin1，ET1)的浓度变化，了解其在糖尿病大血管病变发生发展中的作用，为糖尿病大血管病变的早期诊断和病情监测提供实验室依据。

　　1 资料和方法

　　1.1 研究对象

　　1.1.1 2型糖尿病组：收集2006年1月至2007年10月确诊的符合1999年WHO诊断标准的2型糖尿病患者共60例，其中男38例，女22例，年龄50～86岁，平均(67.26±8.45)岁。包括糖尿病无合并大血管病变者(A组)17例，其中男9例，女8例，年龄52～79岁，平均(66.18±8.53)岁;糖尿病合并大血管病变者(B组)43例，其中男29例，女14例，年龄50～86岁，平均(69.19±8.67)岁。大血管病变包括冠状动脉、脑动脉、颈动脉或下肢动脉粥样硬化等。

　　1.1.2 对照组：同期门诊健康体检者31例，其中男16例，女15例，年龄55～78岁，平均 (65.58±6.18)岁。

　　1.1.3 入选标准和排除标准:2型糖尿病诊断均符合1999年WHO诊断标准。大血管病变符合至少下列一条标准：(1)常规心电图、动态心电图或心脏彩超等检查发现心肌缺血，或冠脉造影检查发现冠状动脉狭窄后诊断冠心病;(2)头颅CT或MR检查发现脑动脉粥样硬化、脑出血或脑梗死;(3)多普勒超声检查发现颈动脉或下肢动脉粥样硬化、管腔狭窄等。排除标准：所有研究对象均排除糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病神经病变等，且近2周均未服用抗血小板、抗凝、扩血管、前列腺素合成抑制剂等药物。

　　1.2 研究方法

　　1.2.1 标本采集：取一次性5 ml空针吸取吲哚美辛EDTA·Na2液约0.2 ml，静脉取血5 ml， 4 ℃ 3500 r/min离心15 min，分离血浆，-20 ℃冰箱保存。

　　1.2.2 采用放射免疫分析法测定血浆ET1浓度，试剂盒由解放军总医院科技开发中心放免所提供。生化指标的测定均在DELTA7自动分析仪上进行。糖化血红蛋白(HbA1c)的测定采用高效液相色谱法，在美国伯乐VARIANT分析仪上进行。

　　1.2.3 分别计算3组的体质量指数，测量收缩压(SBP)和舒张压(DBP)。

　　1.3 统计学处理 应用SPSS 13.0统计软件包进行统计分析，主要统计指标均进行正态性检验。正态分布的各统计指标均以±s表示。2组比较采用成组t检验。相关性分析采用Pearson相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 3组ET1水平比较 血浆ET1水平在B组浓度最高，A组次之，对照组最低，组间差异均具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

　　2.2 3组在性别、年龄、BMI、SBP、DBP上差异均无统计学意义(P>0.05)。TG、TC、LDLC、HbA1c在A组与B组间差异无统计学意义(P>0.05)，但HDLC在A组与B组间差异具有统计学意义(P<0.05)。

　　2.3 各因素与血浆ET1浓度的Pearson相关分析 血浆ET1水平与性别、年龄、BMI、SBP、DBP、TC、LDLC无相关性;与HbA1c呈正相关(r=0.333,P<0.01)，与TG亦呈正相关(r=0.206,P<0.05)，与HDLC呈负相关(r=-0.498,P<0.01)。

　　表1 3组间各生化指标的比较(略)

　　注：与对照组比较，* P<0.05;与A组比较，△P<0.05

　　3 讨论

　　内皮细胞功能失调与损伤是糖尿病慢性血管并发症的始动环节，恒定性高浓度葡萄糖可通过增加血管超氧阴离子的产生与减少血管内皮舒张因子的释放导致内皮细胞功能损伤[1]。内皮功能紊乱可以引起一氧化氮活性降低，导致心脏衰竭、高血压、糖尿病和动脉粥样硬化等[2]。内皮功能异常在糖尿病前期就已经存在，随着血糖升高，内皮功能受损逐渐加重，高血糖、高游离脂肪酸血症、胰岛素抵抗、氧化应激及慢性炎症等多种因素共同作用，使动脉粥样硬化的病理改变不断恶化，最终导致心血管事件的发生。从胰岛素抵抗到2型糖尿病的进程与从血管内皮功能异常到动脉粥样硬化的发展平行。糖尿病与动脉粥样硬化关系密切,表现为糖尿病患者出现动脉粥样硬化的时间早、程度重和预后差,而出现动脉粥样硬化性心脏病的患者有相当部分出现不同程度的糖调节受损，二者的早期病理生理改变均是血管内皮功能异常[3]。糖耐量受损和动脉粥样硬化患者中，多种炎症因子如血管性血友病因子(vWF)、可溶性凝血酶调节蛋白(sTM)、可溶性P选择素等均明显增多[46]，可以通过测定这些物质的浓度变化来反映内皮功能。

　　ET1是近年发现的一种与代谢性疾病密切相关的血管活性多肽，由21个氨基酸组成，具有强烈的收缩血管、促进细胞增殖和刺激血管内皮细胞及平滑肌细胞增生等作用。Mather等[7]认为，高血糖对内皮具有损伤作用，受损的内皮细胞分泌血管收缩因子ET1增多，合成血管舒张因子(PGI2)减少。汪恕萍等[8] 亦发现，血管内皮损伤在糖耐量异常状态下已经存在，随着糖尿病的进程而逐渐加重，内皮细胞损伤愈重，血浆ET1水平愈高。糖尿病患者血浆ET1直接作用于局部血管壁平滑肌细胞，引起血管平滑肌细胞收缩，血管内压升高，并可促进平滑肌细胞的增殖分裂，进一步导致血管病变的发生。此外，糖尿病患者由于血管内皮细胞受损，血小板黏附率显著增高，进一步促进血栓形成[9]。本试验结果与国内外研究结果一致，说明血浆ET1水平能反映糖尿病患者血管内皮损伤程度，对2型糖尿病患者大血管病变的早期识别有重要的临床参考价值。

　　本试验还发现，血浆ET1与HbA1c、TG呈正相关，与HDLC呈负相关，说明高TG可导致内皮损害，应重视糖尿病患者TG水平的控制。通过严格控制血糖，升高HDLC水平，可以延缓糖尿病大血管病变的发生发展。

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