吡格列酮对2型糖尿病患者血清脂联素的影响及其意义

　　作者：杨杨 戚 筠 谢 奎 刘志平 邢晓磊 姚春红 陈琼霞1 作者单位：(武汉科技大学附属天佑医院内分泌科，湖北 武汉 430063)

　　【摘要】 目的 探讨吡格列酮对2型糖尿病(T2DM)患者血清脂联素水平影响。方法 用ELISA法检测67例T2DM患者和52例非糖尿病对照组的血清脂联素水平，用随机双盲法比较47例T2DM患者用安慰剂和吡格列酮干预治疗8 w后的血清脂联素、血糖、胰岛素抵抗(IR)水平。结果 T2DM患者组与对照组比较，血清脂联素水平降低(P<0.05);应用吡格列酮治疗后,患者血清脂联素水平显著升高(P<0.05)，血糖降低(P<0.05)，IR明显改善，而常规组治疗前后无显著性差异(P>0.05)。结论 吡格列酮能提高2型糖尿病患者血清脂联素水平，降低血糖水平及改善胰岛素抵抗。

　　【关键词】 2型糖尿病;脂联素;吡格列酮

　　脂联素(Adiponectin， APN)是脂肪组织特异性糖蛋白，目前研究认为其与胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)的程度、高胰岛素血症和肥胖密切相关〔1〕。吡格列酮是一种噻唑烷二酮类药物,能够改善IR及代谢异常，而IR是2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)发生、进展过程中出现诸多代谢异常，如糖、脂肪代谢异常和相应并发症的主要原因。因此，本文对T2DM患者使用吡格列酮，检测其血清APN水平的变化，观察吡格列酮对血清APN水平和IR的影响。

　　1 资料与方法

　　1.1 资料 T2DM组：选取2008年2月～2009年5月在我院内分泌科住院的67名住院病人，均符合1999年WHO的T2DM的诊断标准，男38例，女29例，年龄46～67岁，平均(55.4±7.6)岁，平均病程(4.25±2.74)年。非糖尿病对照组：52名来院健康体检者，男30例，女22例，年龄48～60岁，平均(54.7±3.2)岁。均无心、脑、肺重大疾病;两组的一般情况(年龄、性别比、体重指数)差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

　　T2DM患者组中接受磺酰脲类和双胍类药物3个月以上，磺酰脲类药物剂量稳定2个月以上,空腹血糖(FPG) 维持在6.8～12.0 mmol/L的患者47例，经签署知情同意书后进入干预治疗。 根据随机双盲原则将其分为2组:①吡格列酮治疗组，24例,男13例,女11例，平均年龄(53.7±5.2)岁;②常规治疗组，23例，男12例，女11例，平均年龄(54.6±5.1)岁。

　　1.2 治疗方法 糖尿病患者在原治疗方案不变的情况下，吡格列酮治疗组给予盐酸吡格列酮片15 mg(1片)，常规治疗组给予安慰剂15 mg(1片)，均于早餐前口服。

　　1.3 检测方法 检测所有受试者血清APN水平，采用酶联免疫吸附双抗凝夹心法定量测定(由武汉博士德公司提供试剂盒);吡格列酮治疗组和常规治疗组病人于治疗前及治疗后测定FPG、餐后2 h血糖(2 hPG)、空腹胰岛素(FINS)水平。血糖采用两个强生稳豪电子感应型血糖仪分别测1次，取平均值。血清胰岛素用DPC药盒测定。IR指数(HOMAIR)=(FPG×FNS)/22.5,此指数均为非正态分布,取自然对数。

　　1.4 统计学分析 使用SPSS13.0软件统计分析，数据采用x±s表示，HOMAIR计算时取自然对数，计量资料的组间比较用t检验，用药前后用配对t检验。

　　2 结 果

　　2.1 T2DM组和非糖尿病对照组血清APN结果比较 各组间年龄、体重指数无显著性差异，血清APN有差异(P<0.05)。见表1。

　　2.2 吡格列酮治疗对各参数的影响 吡格列酮治疗8 w后，患者FPG、2 h PG、FINS、HOMAIR明显下降，血清APN上升，治疗前后比较有统计学意义(P<0.05)。而常规治疗组FPG、2 h PG、FINS、APN、HOMAIR治疗前后无显著性差异(P>0.05)。见表2。表1 2型糖尿病患者与非糖尿病对照组临床参数比表2 吡格列酮治疗前后各参数的变化(x±s)与吡格列酮组治疗前比较：1)P<0.05

　　3 讨 论

　　APN是白色脂肪组织细胞分泌的一种特异性血浆激素蛋白，血浆中APN的水平与肥胖、T2DM、动脉粥样硬化及糖尿病血管病变等之间的关系近年来引起内分泌和心血管医师、学者的密切关注。APN增加胰岛素敏感性的机制可能是：促进糖代谢，改善IR;对抗胰岛β细胞毒性作用，保护胰岛细胞功能;直接作用于中枢神经，促进糖的利用。H有研究发现，低血浆APN水平与IR程度及糖尿病的病理生理发展相平行,与脂代谢紊乱、T2DM和冠心病有关〔2〕。Dibello等〔3〕对萨摩亚岛居民大样本分析得出，T2DM成人患者血清APN水平明显降低。APN对T2DM的影响有其基因基础，Bostrom等〔4〕对非洲裔美国人糖尿病进行研究发现：APN基因内含子(右侧182052)上单核苷酸多态性(SNPs)与T2DM有关联。本实验结果表明，T2DM患者血清APN水平低于非糖尿病组。推测T2DM患者APN水平降低可能与脂肪组织利用胰岛素障碍，导致分泌APN少有关，试想通过使用胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类(TZDs)药物吡格列酮，提高脂联素水平来改善IR。

　　本实验发现，T2DM患者经吡格列酮治疗8 w后，血糖水平降低，血清APN水平显著增高且FINS水平亦显著下降，经HOMA公式计算其IR显著降低。提示：假设吡格列酮能长期控制血糖，可通过增加患者血清APN水平，增加胰岛素的敏感性等完成。吡格列酮可高选择地激活过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPARγ)〔5〕，通过激活PPARγ，调控与胰岛素效应有关的多种基因转录而改善机体胰岛素敏感性，从而使其广泛应用于与IR 有关疾病的治疗。吡格列酮对于APN的直接作用在于可能促进脂肪细胞的分化和小细胞的数量增加，促进APN的转录。Ogasawara等〔6〕研究发现：吡格列酮通过减少坏死核心组成部分可稳定冠状动脉粥样斑块，与提高血浆APN水平相关联。噻唑烷二酮介导的改善胰岛素敏感性作用主要是通过APN中高分子量(HMW)多聚体实现的〔7〕，而HMW多聚体可能是APN作用的主要活性形式。可见，吡格列酮可从PPARγ和APN两条途径来提高胰岛素的敏感性，减少IR。

　　本研究表明，应用胰岛素增敏剂吡格列酮治疗T2DM，可使患者血清APN水平增高，增强胰岛素敏感性，降低血糖，使糖尿病的病理生理进展得到有效控制。但吡格列酮升高血清APN水平的具体途径、机制尚需进一步的研究。

　　【参考文献】

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　　2 Okauchi Y，Kishida K，Funahashi T,et al.Changes in serum adiponectin concentrations correlate with changes in BMI，waist circumference，and estimated visceral fat area in middleaged general population〔J〕.Diabetes Care，2009;32(10):122.

　　3 Dibello R，Baylin A，Vilali S,et al.Adiponectin and type 2 diabetes in samoan adults〔J〕.Am Hum Biol,2009;21(3)：38991.

　　4 Bostrom MA,Freedman BI,Langefeld CD,et al.Association of adiponectin gene polymorphisms with type 2 diabetes in an African American population enriched for nephropathy〔J〕.Diabetes，2009;58 (2)：499504.

　　5 Fujimura T，Kimura C，Oe T,et al.A selective peroxisome proliferatoractivated receptor gamma modulator with distinct fat cell regulation properties〔J〕.J Pharmacol Exp Ther,2006;318(2):86371.

　　6 Ogasawara D,Shite J,Shinke T,et al.Pioglitazone reduces the necroticcore component in coronary plaque in association with enhanced plasma adiponectin in patients with type 2 diabetes mellitus〔J〕.Circ J，2009;73 (2)：34351.

　　7 Pajvani UB，Hawkins M，Combs TP，et al. Complex distribution，not absolute amount of adiponectin，correlates with thiazolidinedione mediated improvement in insulin sensitivity〔J〕.J Biol Chem，2004;279(13)：1215262.