不同糖耐量人群血浆IL18水平与胰岛素抵抗的相关性

　　作者：赵星， 方 洁 作者单位：(1.贵阳医学院 免疫学教研室， 贵州 贵阳 550004; 2. 贵州省电力医院 内科， 贵州 贵阳 550002)

　　【摘要】 目的： 探讨不同糖耐量人群血浆中白细胞介素18(IL18)水平变化与胰岛素抵抗的相关性。方法： 收集2型糖尿病(T2DM，n=30)组、糖耐量减低(IGT，n=30)组及糖耐量正常(NGT，n=28)组相关临床资料，ELISA法测定血浆中IL18水平，以胰岛素抵抗指数(HOMAIR)作为估计胰岛素抵抗(IR)的指标，HOMAIR分别与各代谢指标做Pearson 相关分析，并对影响HOMAIR 的危险因素进行多元逐步回归分析。结果： T2DM及IGT组体重指数(BMI)、腰围、三酯甘油(TG)、HOMAIR及IL18等指标均显著高于NGT组，差异有统计学意义(P <0.01)。Pearson 相关分析显示HOMAIR与IL18 及BMI呈显著正相关(r分别为0.571、0.423，P<0.01) ,调整BMI 后IL18与HOMAIR 独立相关(r=0.50，P<0.01)。多元逐步回归分析，4个变量进入回归模型(P<0.05)，分别为IL18(Beta值：0.498)、BMI(Beta值：0.358)、TG(Beta值：0.353)、TC(Beta值：0.298)。结论： IL18在IGT阶段已有显著增高，可能通过IR而参与了T2DM的发生和发展。

　　【关键词】 糖尿病; 白细胞介素18; 糖耐量减低; 胰岛素抵抗

　　Relationship between Plasma Interleukin18 Levels and Insulin　Resistance in Patients with Different Glucose Tolerance

　　ZHAO xing1, FANG jie2

　　(1.Department of Immunology,Guiyang Medical College,Guiyang 550004,Guizhou,China; 2. Department of

　　Internal Medicine, Guizhou Provincial Electrical Hospital, Guiyang 550002, Guizhou, China)

　　[Abstract] Objective: To investigate the relationship between plasma interleukin18 (IL18) levels and insulin resistance (IR) in patients with different glucose tolerance. Method： Eightyeight people were divided into 3 groups including impaired glucose tolerance group (group IGT, n=30), type2 diabetes mellitus group(group T2DM, n=30)and normal glucose tolerance group(group NGT, n=28). Plasma IL18 levels were measured by using ELISA. Homeostasis model assessment index of insulin resistance (HOMAIR) was used as indicatrix reflecting IR level. Pearson's correlation analysis was carried out between HOMAIR and other metabolic indexes, and multiple stepwise regression analysis was used to identify the influence of risk factors to IR. Results： Body mass index (BMI)，Waistline，triglyerde (TG)， HOMAIR and IL18 were significantly higher in groups T2DM and IGT than in group NGT (P<0.01). Pearson's correlation analysis showed significant positive correlations occurred between plasma HOMAIR and IL18, and between HOMAIR and BMI ( r=0.571，and r=0.423 respectively, P<0.01). Multiple stepwise regression analysis showed that IL18, BMI, TG, and total cholesterol (TC) were independently associated with HOMAIR, and the standard correlation coefficients were 0.498, 0.358, 0.353, and 0.298 respectively (P<0.05). Conclusion： IL18 level has increased in prediabetic stage, and might participate the pathogenesis and development of type 2 diabetes by affecting IR.

　　[Key words] diabetes mellitus; interleukin18; impaired glucose tolerance; insulin resistance

　　目前糖尿病(DM)的患病率呈全球性增加趋势, 其病因与发病机制尚未完全阐明,主要病理生理是胰岛素分泌障碍和胰岛素抵抗(IR),炎症学说近年来备受关注, 越来越多的证据证明炎症在IR和胰岛β细胞损伤的发生过程中起至关重要的作用，认为它是一种固有免疫和低度炎症性疾病[1，2]。白细胞介素18(IL18)是继肿瘤坏死因子α(TNFα)、IL6 之后发现的又一作用强大的前炎性细胞因子, 有研究发现IL18 在炎症级联反应中具有中心地位，可能通过促进炎症而参与了IR相关疾病的发生[3～5]。糖耐量减低(IGT)是临床显性DM发生前奏,部分人在不自觉中发展为DM，在IGT期如果没有早期得到诊断或治疗, 随着增龄容易发展成为DM。检测不同糖耐量人群血浆IL18水平，分析不同组间IL18水平与IR的相关性，以探讨在IGT发展为T2DM的过程中IL18的可能作用。

　　1 对象和方法

　　1.1 对象

　　本研究对象来自2007年10月～2008年5月贵州省电力医院体检中心的体检人群，按照1999年WHO诊断标准，根据口服葡萄糖耐量实验(OGTT)、空腹血糖(FPG)及服糖后2 h血糖(2 hPG)水平分组。共收集2型糖尿病患者(T2DM)30例，糖耐量减低患者(IGT)30例，同时收集年龄及性别相匹配的正常糖耐量(NGT)者28例。所有入选者均无泌尿系感染、原发性肾脏疾病及风湿性疾病等，且无服用影响脂代谢药物。

　　1.2 检测方法

　　所有研究对象均测量身高、腰围、体重及血压等指标，并计算体重指数(BMI)，同时收集空腹血清检测空腹血糖(FPG)、总胆固醇(TC) 、三酯甘油( TG) 、高密度脂蛋白胆固醇(HDLC) 、低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)，均在东芝TBA40FR全自动生化分析仪上进行检测。胰岛素测定用放射免疫法，测定药盒为中国原子能研究所。采用稳态模型计算胰岛素抵抗指数(HOMAIR)。HOMAIR=空腹血糖(FPG) ×空腹胰岛素(FIns)/22.5,并取其自然对数值。IL18 测定ELISA试剂盒为上海船夫公司进口分装R&D产品，所有操作均严格按照说明书进行。

　　1.3 统计学处理

　　用SPSS11.5统计软件包进行统计学处理，计量资料以x±s表示, HOMAIR取其自然对数后分析，各组间均数比较应用单因素方差分析,两两比较应用q检验, 各指标相关性研究采用Pearson 相关分析，对影响HOMAIR 的危险因素进行多元逐步回归分析，以P<0.05为差异有显著性,P<0.01为差异有极显著性。

　　2 结果

　　2.1 不同糖耐量组间临床资料及IL18等检测结果比较

　　各组间性别、年龄基本匹配，组间血压、血脂比较差异无统计学意义。T2DM及IGT组BMI、腰围、TG、HOMAIR及IL18等指标均显著高于NGT组，差异有统计学意义(P<0.01 )，见表1。表1 三组间临床资料及IL18检测结果比较

　　2.2 Pearson 相关分析及多元线性回归分析

　　将HOMAIR分别与各代谢指标做Pearson 相关分析,结果表明HOMAIR与IL18 及BMI呈正相关(r分别为0.571，0.423，P<0.01) ,调整BMI后IL18与HOMAIR 独立相关(r=0.50，P<0.01)。以HOMAIR 为因变量,以年龄、血压、BMI、腰围、TG、TC、HDLC、LDLC 、IL18 为自变量进行多元逐步回归分析,方程入选4个变量，回归方程HOMAIR = 0.081+IL18×0.001+BMI×0.036+TC×0.102-TG×0.165;IL18、BMI、TG、TC的标准回归系数分别为0.498、0.358、0.353、0.298， 在入选的4个变量中，IL18对HOMAIR贡献最大。

　　3 讨论

　　IR是指机体对胰岛素不敏感, 表现为外周组织尤其是肌肉及脂肪组织对葡萄糖的利用降低。在IR早期，胰岛β细胞尚能代偿性增加胰岛素分泌来弥补其效应不足, 但随着胰岛β细胞功能逐步衰退将导致IGT及DM发生。因此从NGT→IGT→DM的过程中表现为IR不断加重且胰岛β细胞功能逐渐下降。炎症在IR发生发展中的作用已成为近年研究热点，由此而形成的炎症病因学理论也逐渐得到认可。IL18是新近发现的前炎性细胞因子，主要由活化的单核巨噬细胞产生，其功能与IL 12 相似并协同, 可以促进Th1免疫反应，诱导T细胞增殖并分泌大量IFNγ。IFNγ可反馈作用于单核巨噬细胞, 诱导其进一步活化, 产生大量的IL 1、IL 6、IL 8及TNFα, 它们的过度产生将导致自身免疫炎性损害。近期发现脂肪组织也能产生IL18，且体重降低也伴随着IL18水平的下降[4，6]。因此IL18成为肥胖患者出现IR的危险因素之一，IL18可能刺激和诱导脂肪细胞体积增大,加重内脏脂肪沉积和腹型肥胖的产生。从而也加速肥胖的糖尿病患者体内IR特别是脂肪组织的IR，使得其糖代谢紊乱较非肥胖者更难以控制,血糖水平更高[7]。

　　本研究发现随着IL18水平升高IR逐渐加重,IL18水平与HOMA IR 呈正相关, 且在调整BMI后对其相关性影响较小，多元逐步回归显示IL18是HOMAIR的独立危险因素，支持IL 18 在IR 中的重要作用，与国外研究报道一致[8]。IL18引起IR的可能机制有以下几个方面: (1)受IL18激活的一系列激酶干扰了胰岛素受体底物 1的酪氨酸磷酸化, 从而减弱了胰岛素信号的转导;(2)加速脂肪代谢,导致体内游离脂肪酸( FFA)水平增高,动物实验中发现用IL18抗体中和IL18后,不仅胰岛素敏感性增高,而且血浆FFA水平也降低[9];(3) IL18可能通过抑制葡萄糖转运蛋白4(GluT4)表达而抑制了胰岛素刺激的葡萄糖转运。

　　IR是多种因素共同参与的结果, IL18在IR及T2DM的发生发展中可能起到中心介质的作用，并可作为IR及T2DM发生的一个预测指标,对其进行深入研究可为T2DM的防治开辟新途径。

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