微炎症反应与糖尿病肾病的相关性研究

作者：谢希   

作者单位：443000 湖北宜昌，宜昌市第一人民医院肾内科

【摘要】  目的 探讨Ｃ反应蛋白（ＣＲＰ）、白介素 6（IL-6）、白介素-8（IL-8）和肿瘤坏死因子（ＴＮＦ-α）与糖尿病肾病（ＤＮ）的关系。方法 对20例糖尿病肾病患者、20例糖尿病无合并症患者和20例健康者血清ＣＲＰ、IL-6、IL-8、ＴＮＦ-α进行测定。结果 DN组各项指标测定值明显高于正常对照组及糖尿病组，DN组与正常对照组比较差异有高度显著性（P<0.01），糖尿病组与正常对照组比较均差异有显著性（P<0.05），DN与糖尿病组比较均差异有显著性（P<0.05）。结论 ＣＲＰ、IL-6、IL-8、ＴＮＦ-α可作为糖尿病肾病的危险性预测指标，监测其血液浓度对探讨糖尿病的发病机制、预防及指导治疗均有重要价值。

【关键词】  糖尿病肾病 Ｃ反应蛋白 白介素-6 白介素-8 肿瘤坏死因子-α

   糖尿病肾病（ＤＮ）是糖尿病的重要并发症之一，并已成为糖尿病患者致死的主要原因。其发病机制包括代谢异常、血流动力学障碍及生长因子和遗传等多种因素的参与。近年来，有证据表明微炎症反应在糖尿病及糖尿病肾病发生发展中发挥重要作用。我们检测了三组人群的Ｃ反应蛋白（ＣＲＰ）、白介素 6（IL-6）、白介素-8（IL-8）和肿瘤坏死因子（ＴＮＦ-α）水平，旨在探讨这些炎症因子与糖尿病肾病的关系。

    1  资料与方法

    1.1  一般资料  本文40例2型糖尿病患者均符合ＷＨＯ1997年制定的糖尿病诊断标准。经眼底、尿微量白蛋白检查无糖尿病早期并发症者（DM组）20例，男12例，女8例，年龄32～78岁，平均（50.2±10.4）岁;糖尿病肾病者（DN组）20例，其尿蛋白平均值为（2.3±1.2）g/24 h，并排除其他可能引起尿蛋白增高的原因，伴或不伴肾功能下降，男10例，女10例，年龄34～71岁，平均（52.4±9.6）岁。正常对照组（ＮＣ组）为20例查体健康者，其年龄、性别均与病例组相匹配。受检期间均无感染、酮症酸中毒等急性并发症。

    1.2  检测方法  受检者在清晨空腹状态下各抽取静脉血约10 ｍｌ，然后做以下检测:（1）IL-6、IL-8、ＴＮＦ-α的测定：抽取静脉血2 ｍl，4 ℃，3000 ｒ/ｍｉｎ离心10 min，分离血清，用放射免疫法直接测定IL-6、IL-8，ＴＮＦ-α的水平。放射免疫试剂盒由第二军医大学放免所提供。（2）ＣＲＰ的测定:取静脉血2 ｍｌ，分离血清，利用散射比浊法测定。

    1.3  统计学方法  数据以均数±标准差（x±s）表示，并采用t检验进行统计学分析。

    2  结果

    糖尿病肾病（ＤＮ）、糖尿病无并发症（DM）和健康对照（NC）三组人群血清ＣＲＰ、IL-6、IL-8和ＴＮＦ-α比较见表1。表1  三组ＣＲＰ、IL-6、IL-8和ＴＮＦ-α比较 注:与ＮＣ组比较，*Ｐ<0.01、△Ｐ<0.05;与DM组比较，#Ｐ<0.01，$Ｐ<0.05

    3  讨论

    虽然有关糖尿病肾病的发生机制众说纷纭，但炎性细胞因子在其发生发展中的作用却备受关注，有学者认为长期体内微炎症状态及机体免疫功能紊乱可能是糖尿病肾病发病机制之一。Pick等［1］认为糖尿病是一种自然免疫和低度炎症性疾病，且提出2型糖尿病存在着细胞因子介导的急性相反应的假说，急性相反应时血清中包括ＣＲＰ在内的蛋白质水平将发生显著变化，被称为急性相蛋白质（此外还包括FIB、α1酸性糖蛋白、α1抗胰蛋白酶等）。细胞因子则是一类由免疫活性细胞产生的具有调节机体造血和免疫系统的生理功能的α分子多肽或蛋白，它们相互影响，相互制约，形成复杂的细胞因子调节网络参与炎症免疫。

IL-6是体内多种细胞产生的一种具广泛生物活性的细胞因子，参与机体的各种病理生理过程。血清和尿中IL-6是糖尿病肾病的敏感指标［2］。IL-6的释放可削弱胰岛β 细胞的功能，促进糖尿病的发展及糖尿病肾病的发生发展。有学者认为高糖可致肾小球系膜细胞产生IL-6［3］，它能使脂质代谢紊乱，提高白细胞的杀伤吞噬能力，增加毛细血管的通透性，而导致糖尿病的微量白蛋白尿的发生。IL-8是由单核细胞、巨噬细胞、T细胞等多种细胞产生的一种小分子量的活性多肽，对中性粒细胞有较强的趋化和激活作用，在炎性疾病的发生、发展中有重要临床意义。TNF-α是一种由活化单核细胞产生的多功能细胞因子。血清和尿液中TNF-α的增高是糖尿病肾病的敏感指标［4］。TNF-α 可直接损伤胰岛β 细胞，诱发胰岛素抵抗，也可刺激中性粒细胞产生超氧化物，影响脂质代谢，并导致钠潴留和肾小球系膜细胞增生［5］，它还可刺激内皮细胞产生凝血的组织因子，破坏血凝-抗血凝平衡，促进血栓形成。ＣＲＰ主要由IL-6诱导肝脏合成［6］。胰岛素可抑制肝脏ＣＲＰ的合成，因而胰岛素抵抗时，细胞因子诱导肝脏ＣＲＰ的合成作用被放大［7］。这些炎症标记物半衰期较短，在健康者中均较低，糖尿病易感人群较易发生急性相反应，长期急性相反应不但不发挥免疫修复的作用，反而最终导致糖尿病及各种并发症。

    本研究结果显示，作为炎症指标的血清ＣＲＰ、IL-6、IL-8和ＴＮＦ-α在糖尿病肾病组（DN）中较正常对照组（NC）有明显升高，对比差异均有显著性（Ｐ<0.01），在糖尿病无并发症组（DM）中这些炎症指标较NC组亦升高，除ＴＮＦ-α升高比较显著（Ｐ<0.05）外，其他指标均为显著升高（Ｐ<0.01），与DM组比较，DN组中上述炎症指标升高，除ＴＮＦ-α升高比较显著（Ｐ<0.05）外，其他指标均为显著升高（Ｐ<0.01），此外曾有研究发现部分指标（ＣＲＰ、IL-6、IL-8）的升高与蛋白尿的量呈正相关，说明炎症反应参与了糖尿病乃至糖尿病肾病的发生和发展。由于这些炎症因子直接参与血管内膜的损害，使肾毛细血管痉挛，内皮细胞缺血缺氧，从而导致白细胞及血小板附壁和通透性增加，诱导血管活性因子、细胞因子和生长因子产生，使血小板活化，促进凝血机制，导致肾毛细血管微血管障碍，成为糖尿病肾病的重要病理生理基础。如果能阻断这些炎症介质的作用无疑将有助于糖尿病及其肾病患者好的转归。这个结果说明临床监测相关细胞因子血清浓度的变化对DN的诊断和预防十分有意义，同时也为指导糖尿病肾病治疗提供了一种新的思路。

【参考文献】  1 Pick JC，Crok MA.Is type 2 diabets mellitus a disease of the innate immune system? Diabetologia，1998，41:1241-1248.

2 Shikano M，Sobajima H，Yoshikawa H，et al.Usefulness of a highly sensitive urinary and serum IL-6 assay in patients with diabetic nephropathy.Nephron，2000，85（1）:81-85.

3 Thm CG，Park JK，Kim HJ，et al.Effects of a high glucose on internekin-6 production in human messngial cell.J Korean Med Sci，2002，17（2）:208-212.

4 Navarro JF，Mora C，Maca M，et al.Inflammatory parameters are independenly associated with uinary albumn in type 2 diabets mellitus.Am J Kidney Dis，2003，42（1）:53-61.

5 罗晖，宁英远.内皮型一氧化氮合酶基因多态性与糖尿病肾病早期干预的关系.中国临床康复，2003，7（12）:1766-1767.

6 Armin JG，Florian B.The association of leukocyte count，fibrinogen and C-reactie potein with vascular isk and ische mic vascular disease.Thombosis Reseach，1996，82（3）:245-255.

7 Fernandez Real JM，Ricart W.Insulin resistance and inflam mation in an evolutionary perspective: the conribuion of cytokine geno-type/phenotype to thriftiness.Diabetollgia，1999，42:1367-1374.