阿那曲唑单药或联合吉非替尼用于早期乳腺癌新辅助治疗的比较
发表时间：2010-01-22 浏览次数：591次
阿那曲唑单药或联合吉非替尼用于早期乳腺癌新辅助治疗的比较作者：江泽飞 张国淳 作者单位：１． 军事医学科学院３０７医院乳腺癌科， 北京 １０００７１； ２． 广东省人民医院肿瘤中心乳腺科， 广州 ５１００８０ 【关键词】 乳腺肿瘤；Ⅱ期临床试验；安慰剂对照；新辅助内分泌治疗；芳香化酶抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂 Ａ Ｐｈａｓｅ Ⅱ Ｐｌａｃｅｂｏ-Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｒｉａｌ ｏｆ Ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ Ａｌｏｎｅ ｏｒ ｗｉｔｈ Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ ｉｎ Ｅａｒｌｙ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ ／／ Ｒｅｖｉｅｗｅｒ： ＪＩＡＮＧ Ｚｅ-ｆｅｉ１， Ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ Ｃｏ-ｗｏｒｋｅｒ： ＺＨＡＮＧ Ｇｕｏ-ｃｈｕｎ２ Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ： ｂｒｅａｓｔ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ； ｐｈａｓｅ Ⅱ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ； ｐｌａｃｅｂｏ-ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ； ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ； ａｒｏｍａｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ； ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｅｒ'ｓ ａｄｄｒｅｓｓ： Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ， ３０７ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｍｉｌｉｔａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｂｅｉｊｉｎｇ １０００７１， Ｃｈｉｎａ１ 文献来源 Ａ ｐｈａｓｅ Ⅱ ｐｌａｃｅｂｏ-ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ ａｌｏｎｅ ｏｒ ｗｉｔｈ Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ ｉｎ ｅａｒｌｙ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ， ２００７， ２５（２５）： ３８１６－３８２２．２ 证据水平 １ｂ。３ 背 景 激素受体阳性乳腺癌中有一部分病人内分泌治疗无效，有证据显示与表皮生长因子受体和ＥＲ之间的信号交互作用相关。 ＩＭＰＡＣＴ试验已经证实阿那曲唑单药新辅助内分泌治疗可明显降低肿瘤组织Ｋｉ６７的表达水平，而ＡＴＡＣ试验进一步证实Ｋｉ６７表达水平降低的患者具有生存优势。 部分ＥＲ阳性的乳腺癌病人在治疗开始时就对阿那曲唑不太敏感，而本试验的研究者则推测这部分病人在联合吉非替尼后有可能会变得敏感。４ 目 的 研究表皮生长因子受体抑制剂吉非替尼用于乳腺癌新辅助治疗中是否能够逆转阿那曲唑耐药。５ 研究设计 条件：英国国内的一项多中心Ⅱ期安慰剂对照随机临床试验。 研究对象：Ⅰ至ⅢＢ期的、绝经后的、激素受体阳性的乳腺癌患者。 干预：所有患者首先接受阿那曲唑１ ｍｇ／ｄ新辅助化疗，持续１６周，之后按照２ ∶ ５ ∶ ５的比例随机分成三组，分别接受吉非替尼２５０ ｍｇ／ｄ １６周，或安慰剂１片／ｄ ２周后再接受吉非替尼１４周，或者接受安慰剂１６周。之后再进行手术治疗。在基线时，２周时及１６周时分别以１４ Ｇ粗针对原发肿瘤进行活检留取组织进行Ｋｉ６７标记指数的检测。 评价指标：主要研究终点指标为Ｋｉ６７标记指数。比较患者在１６周时与基线时Ｋｉ６７标记指数的变化，以及２周时与２～１６周之间的变化。次要研究终点指标为肿瘤客观反应率（完全缓解＋部分缓解），采用改良ＵＩＣＣ／ＷＨＯ评价标准进行评价。６ 主要结果 总共入组了２０６例患者，按照２ ∶ ５ ∶ ５的比例被随机分配至三组中。Ｋｉ６７标记指数的平均变化率的检测结果显示，阿那曲唑单药组与在阿那曲唑联合吉非替尼组在基线时与用药第１６周时的变化率分别为－７７．４％与－８３．６％（Ｐ＝０．２６）； 单药组与联合用药组在基线时与用药第２周时的变化率分别为－８０．１％ 与－７１．３％（Ｐ＝０．２２）；单药组与联合用药组在用药第２周与用药第１６周时的变化率分别为－１９．３％ 与－４３％（Ｐ＝０．１６）。疗效总结见表１。７ 结 论 本研究得到了阴性结果——联合吉非替尼既未能增加阿那曲唑在乳腺癌新辅助内分泌治疗中的疗效，也未能增加阿那曲唑对乳腺癌肿瘤组织的生物学效应。８ 评 论 随着分子肿瘤学的发展，肿瘤的分子分型和相对应的分类治疗成为可能，根据不同受体表达，目前乳腺癌至少可以分为三种不同类型，即激素反应性（ＥＲ ／ ＰＲ 阳性）、ＨＥＲ２（表皮生长因子受体基因）过表达和“三阴性”（ＥＲ、ＰＲ、ＨＥＲ２均阴性）乳腺癌。乳腺癌的分子靶向治疗已经取得很大进步，针对乳腺癌发生及发展有关的癌基因及其表达产物的治疗越来越受到重视。 本研究设计基于内分泌治疗药物阿那曲唑，联合分子靶向药物吉非替尼用于乳腺癌术前新辅助治疗，希望分子靶向药物吉非替尼能克服部分内分泌耐药，争取更好疗效。研究设计合理，过程科学严谨，但研究出现阴性结果，吉非替尼联合阿那曲唑组并没有超过单用阿那曲唑内分泌治疗组，即使研究采用Ｋｉ６７作为临床研究替代指标， 也未获得阳性研究结果。 事实上，内分泌治疗在激素反应性乳腺癌的疗效确定，在晚期解救治疗、术后辅助治疗和术前新辅助治疗中都起到重要的作用。以前的临床研究也已证明，在 ＥＲ＋和ＨＥＲ２＋的患者，芳香化酶抑制剂阿那曲唑联合Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ的疗效优于单用阿那曲唑。而新辅助治疗具有重要的临床意义，同时也是很好的研究平台，具有研究时间短，得到结果快的优点，避免医患资源浪费，节约宝贵时间。本研究还采取临床研究中替代指标，而不是采用所谓“金标准”总生存期，其实笔者也不认为所有的临床研究都需要达到总生存期的改善，因为患者的总体生存的改善涉及患者从诊断到所有的治疗结果，单一治疗阶段达到总体生存改善，当然表明该治疗的优势；但是总生存没有改善并不能否定某一阶段治疗的获益。 本研究尽管得到阴性结果，但很有实际意义，科学合理的设计得到的结果真实可信。 避免了像ＡＴＡＣ辅助治疗研究那样的“美中不足”，因为９ ３６６例随访１００个月的结果证明，５年阿那曲唑治疗效果显著优于三苯氧胺，但是当初其中有３ ０００多例患者接受阿那曲唑联合三苯氧胺辅助治疗，早期分析结果发现，阿那曲唑联合三苯氧胺治疗并没有超过单用阿那曲唑。 本研究设计不足之处，分子靶向药物吉非替尼本身单药治疗乳腺癌的疗效并未确定。另外临床研究应该分不同ＨＥＲ２表达患者来设计，因为ＨＥＲ２过表达的乳腺癌，其临床特点和生物学行为有其特殊的表现，ＨＥＲ２ 既是重要的乳腺癌预后判断因子，又是分子靶向药物治疗的主要疗效预测指标。ＨＥＲ２ 过表达的患者，治疗模式也与其他类型有很大的区别，靶向ＨＥＲ２的药物治疗已经成为乳腺癌药物治疗的重要基本组成。 总之，本研究设计合理、结论可靠、存在不足，我们今后临床研究设计和临床实践中应注意吸取经验和教训，尽管临床不能应用此结果，但很有启发，为乳腺癌分类治疗奠定了基础也为临床实践提供了重要信息。
