降钙素基因相关肽对胃肠作用的相关研究进展
发表时间：2010-01-05 浏览次数：573次
降钙素基因相关肽对胃肠作用的相关研究进展作者：冯国营 作者单位：滨州医学院组织学与胚胎学教研室 滨州市 256603 【关键词】 降钙素基因相关肽 胃酸 胃粘膜血流 神经内分泌免疫网络 胃肠道是唯一一个由中枢神经、肠神经和自主神经共同支配的系统，正是在这种复杂而精细的调控下，使得胃肠道能正常进行对内外环境的适应性活动，以完成其生理功能。降钙素基因相关肽（calcitonin generelated peptide,CGRP）是人类利用基因重组技术发现的第一个活性多肽，具有多种生理功能，其药理作用越来越得到人们的重视。它广泛分布于中枢和外周神经系统，尤其是感觉神经末梢和胃肠道的壁内神经丛，本文就CGRP对胃肠的作用做一综述。1 CGRP及其受体在胃肠的分布 胃肠道的CGRP主要分布在迷走神经和内脏神经的传入纤维，以及胃肠道的壁内神经丛，对辣椒素的作用敏感，大多数为CGRP免疫阳性神经纤维。胃内只有不到10%的迷走神经传入纤维含有CGRP，与此相反，近80%的胃脊髓传入神经元含CGRP，且肌层明显高于粘膜层。肠道中来自脊髓传入神经和壁内神经的CGRP各约占50%，源于脊髓传入神经的CGRP主要分布在粘膜下血管壁，而源于壁内神经的则在肠壁其它各层占优势。此外在胆管、胰管、Oddi括约肌、下食管括约肌（LES）、肛门内括约肌等组织中也有CGRP阳性神经纤维［1］。 CGRP受体广泛分布在多种哺乳动物的LES、胃肠平滑肌、阑尾的纵行肌、肛门内括约肌以及整个消化道的粘膜层。CGRP及其受体的分布部位不同，决定了其功能上的特异性，来自壁内神经的CGRP可能主要是调节胃肠道的运动。这些纤维在受内外环境理化因素的刺激时与胃肠适应性反应的调节有关。2 CGRP与胃粘膜血流 胃粘膜血流量减少是胃粘膜损伤的一个重要原因，胃粘膜血液供应在生理情况下已存在解剖上的缺陷，应激状态下，外周交感肾上腺髓质系统强烈兴奋，儿茶酚胺释放增多，同时糖皮质激素分泌增加，它可增强儿茶酚胺对缩血管的反应，更容易引起胃肠粘膜血管痉挛，导致胃粘膜缺血、缺氧。由于在外伤、脑血管疾病等应激状态下易发生胃粘膜缺血导致胃粘膜屏障功能降低及上皮细胞代谢障碍，从而引起胃粘膜的出血和坏死［2］。内皮素（endothelin,ET）是一种强有力的缩血管物质，将ET注入大鼠胃动脉内可见胃粘膜下微血管持续收缩，血流量减少，30 min后胃粘膜出现溃疡［2］。ET致胃粘膜损伤与ET血管收缩作用有关［4］。动物实验表明，ET可引起严重的胃粘膜损伤，这种损伤的特征是粘膜毛细血管充血和胃粘膜血流量明显减低，并认为血小板激活因子、白三烯和钙在ET诱导胃粘膜病变形成的机制中起重要作用［5］。 CGRP是迄今发现的最强的内源性舒张血管物质，其扩血管作用比前列腺素、乙酰胆碱、三磷酸腺苷(ATP)、5羟色胺、P物质、血管活性肠肽（VIP）以及异丙肾上腺素强，且对全身血管有不同程度的扩张作用，是一种广谱扩血管物质。CGRP具有明显拮抗目前所有的血管收缩剂包括ET、5羟色胺(5hydroxytryptamine,5HT)、去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)和胆囊收缩素(cholecystokinin,CCK)等的作用，使处于收缩状态的血管扩张，其扩张血管作用不受α、β、M和H受体阻断剂、PG合成抑制剂和迷走神经切除的影响，是一种广谱血管扩张剂［6］。而且实验证明CGRP对血管的扩张作用呈现剂效依赖性，适当增加CGRP注入剂量时反应增强，浓度低则效应缓慢［7］。CGRP的扩血管作用机制尚无定论，有人认为它是内皮依赖性的，即依赖于内皮源性的一氧化氮（NO），通过NO来发挥作用。但是在去除内皮细胞后其舒张作用依然存在。 目前认为CGRP扩血管作用的机制有：①直接舒张血管作用［8］；②CGRP与内皮细胞上的受体结合，通过cAMP途径增加细胞内钙离子浓度，上调一氧化氮合酶(NOS)产生一氧化氮(NO)。NO穿过细胞膜，活化平滑肌内可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)，经cGMP通路活化蛋白激酶G，后者可作用于Ca2+ATP酶。使细胞内游离钙离子浓度下降，舒张平滑肌。CGRP也可通过前列环素(PGI2)活化cAMP/PKA途径，发挥舒血管作用。cAMP升高的程度与血管扩张反应的强弱密切相关［9］；③CGRP也可以不经过内皮，直接与血管平滑肌细胞上的受体结合，通过cAMP活化PKA或通过激活血管平滑肌细胞膜上的K+ATP通道来实现，用K+ATP通道阻断剂Barium与Glibenclamide可逆转CGRP的扩血管作用［10］；④拮抗缩血管物质的生物学效应，尤其是强缩血管物质如ET1等，改善缺血细胞营养［11］；⑤降低血粘度,改善脑血流［12］；⑥抑制钙超载，对缺氧神经细胞有直接的保护作用［13，14］；⑦抑制血浆和胃肠组织脂质过氧化产物——丙二醛(MDA)的升高,减轻缺血损伤引起的胃肠损伤［15］。 CGRP与ET是不同的两种对血管舒缩功能调控作用完全相反的神经多肽。正常情况下两者保持相对稳定，维持动态平衡。病理情况时两者平衡失控，相互制约，抑制释放，甚至引起强烈持久的相互拮抗。实验证明，脑缺血再灌注使大鼠血浆中CGRP水平降低和ET水平增高［16］，表明脑缺血再灌注血浆CGRP与ET的平衡失调，使血管收缩，组织缺血缺氧，导致胃肠组织的损伤。由此可以猜想，适当增加CGRP可以调节ET与CGRP间的平衡，以改善胃肠粘膜的血流灌注，从而防护胃肠组织的损伤。王立等［17］采用放免法测定消化性溃疡患者血浆及组织CGRP含量，结果显示溃疡病患者血浆及病灶粘膜组织中CGRP含量较对照组明显减低，且溃疡边缘粘膜组织CGRP含量明显低于其自身相对正常的粘膜组织的CGRP含量。提示CGRP舒张血管、增加血流量的作用可能在溃疡修复方面起一定的作用。3 CGRP与胃酸分泌 胃粘膜损伤与胃酸的分泌增加密切相关，动物实验和临床观察均证实颅脑损伤和烧伤后胃液中氢离子浓度增加，应用抗酸剂及抑酸剂可预防和治疗应激性溃疡。胃酸增加可与神经中枢和下视丘损伤引起的神经内分泌失调、血清胃泌素增高、CGRP减少［18］有关。辣椒素能够刺激感觉神经元分泌CGRP，给予辣椒素能够预防消炎痛和乙醇等所致的胃粘膜损伤，减少基础泌酸量 ［19］。实验用CGRP基因敲除小鼠发现内源性的神经肽CGRP 能够预防酒精引起的胃粘膜损伤，促进乙酸诱导的溃疡的愈合。辣椒素对CGRP(-/-)50%乙醇诱导的小鼠胃粘膜损伤没有保护作用［20］。CGRP对胃酸分泌的调节，可能与其抑制胃泌素的分泌，增加生长抑素的分泌有关。4 CGRP与胃肠运动 近年来，神经肽类对胃肠道括约肌的生理作用已成为研究的活跃领域。大量实验证明，粘膜损伤及肌肉牵拉等伤害性刺激均可引起感觉神经元释放CGRP，激活蠕动反射的效应器（如调理神经元和运动神经元），也可直接作用于受刺激部位的平滑肌。CGRP对大部分胃肠运动起抑制作用。静脉注射CGRP837(CGRP受体拮抗剂)能部分逆转CGRP的松弛作用，提示除CGRP直接作用外，可能还有其他机制参与，如CGRP激活非肾上腺能非胆碱能抑制神经元，释放VIP及NO等抑制性神经递质。其具体机制可能有：①CGRP释放到局部或进入血液循环，直接作用于胃肠平滑肌表面上的CGRP受体（与cAMP相耦联），抑制胃肠运动；②CGRP在伤害性刺激下释放到局部，作为脊髓抑制反射通路的一部分，进而激活脊髓传入神经纤维，抑制胃肠运动；③CGRP能促进P物质（SP）释放，SP 是一种致痛物质，且能部分介导术后肠梗阻；④CGRP还可通过作用于D细胞表面的CGRP受体，引起生长抑素（SST）释放，抑制胃肠运动；⑤ CGRP能引起肠神经系统（ENS）中胆碱能神经传递减弱，而抑制胃肠运动；⑥中枢 CGRP通过迷走神经抑制胃肠运动。5 CGRP与胃肠内分泌细胞 胃泌素主要由胃窦及小肠上部粘膜的G细胞分泌，中枢神经系统的延髓迷走神经背核也含有胃泌素。胃泌素是胃酸分泌的主要调节激素，在壁细胞、ECL细胞中有胃泌素受体，胃泌素通过直接刺激壁细胞的胃泌素受体而刺激壁细胞分泌胃酸，也间接通过ECL细胞的胃泌素受体刺激ECL细胞释放组胺，组胺再以旁分泌方式激活壁细胞H2受体而使之泌酸。胃泌素也增加胃肠道的运动，使胃、肠、胆囊的收缩作用加强。此外，G细胞是主细胞、ECL细胞、肠神经丛神经纤维之外的第4个胃内组胺来源。胃内pH升高、进食、胃内压上升、迷走神经及粘膜神经丛介导的兴奋可使G细胞分泌胃泌素增加，胃内酸度增高、生长抑素等其他胃肠激素刺激、交感神经兴奋则可抑制胃泌素的分泌。 生长抑素是与胃泌素功能相拮抗的一个肽类激素，在体内分布十分广泛，存在于下丘脑、脑的其他部位、外周神经、胃肠道等处。在消化系统，生长抑素由D细胞分泌，主要分布于肠壁神经丛、胃、胰腺。生长抑素对消化系统的生物学作用主要是抑制，其可抑制胃、肠、胆囊的蠕动，抑制粘膜细胞的增生，减少胃肠道壁血流量，抑制胃酸、胃蛋白酶、肝胆汁、小肠液的分泌，抑制胃泌素等各种胃肠激素的分泌，减少小肠对水、电解质、葡萄糖、氨基酸、甘油三酯的吸收。交感神经兴奋和迷走神经兴奋分别抑制和刺激D细胞对生长抑素的分泌。胃泌素对胃内生长抑素分泌具有独特的区域性调节作用，在一些物种的胃D细胞中检出了胃泌素受体，胃泌素可直接作用于D细胞而刺激生长抑素分泌。实验［21，22］证明大鼠应激性溃疡发生时，伴有血清生长抑素的降低和胃泌素的升高。胃泌素与生长抑素的平衡与稳定与胃肠功能密切相关。 胃缺血再灌注造成的早期急性胃损伤及接下来3 d形成的慢性胃溃疡伴有胃的微循环障碍和高胃泌素及胃粘膜CGRP的抑制［23］。降钙素基因相关肽受体在胃粘膜的分布主要在幽门部的胃粘膜上皮细胞。实验证明［24］CGRP受体在大鼠胃粘膜的D细胞表达，调控生长抑素的产生和分泌。在培养的胃内分泌细胞，CGRP能够增强生长抑素的表达，抑制组胺和胃泌素的分泌。我们的实验亦证明CGRP能够降低胃窦部粘膜G细胞及胃泌素表达、上调D细胞和生长抑素的表达，对急性胃粘膜损伤有明显的保护作用。6 CGRP与神经内分泌免疫网络 体内胃肠道是唯一一个由中枢神经、肠神经和自主神经共同支配的系统，正是在这种复杂而精细的调控下，使得胃肠道能正常进行对内外环境的适应性活动，以完成其生理功能。而其中任何一个环节出现异常，都会引起胃肠功能或结构的损害而产生疾病。神经系统对胃肠运动的调控通过3个层次相互协调作用来实现。第1层次是肠神经系统的局部调控；第2层次是位于椎前神经节，接受和调控来自肠神经系统和中枢神经系统两方面的信息；第3层次是中枢神经系统，由脑的各级中枢和脊髓接受内外环境变化时传人的各种信息，经过整合，再由植物神经系统和神经内分泌系统将其调控信息传送到肠神经系统或直接作用于胃肠效应细胞。 CGRP广发分布于中枢神经系统和胃肠道的壁内神经丛，是脑肠轴发挥作用的主要中介之一，能从整体水平上调节胃肠激素的分泌。同时，胃肠道的大量神经纤维中含有CGRP样免疫活性物质，它与胃肠道免疫细胞密切接触。辣椒素敏感的感觉神经细胞纤维受刺激后释放CGRP，后者提高胃粘膜组织中PGI2、PGE2水平从而抑制中性粒细胞的活化。 近年来的研究表明胃粘膜内肥大细胞作为一特殊的细胞群体，在胃肠道炎性反应疾病的发生发展中起着重要的作用。正常人胃粘膜中肥大细胞数量较少，且肥大细胞要通过释放颗粒中的生物活性物质才能发挥其生理功能。其释放的致炎细胞因子、血小板活化因子和白介素会影响炎症过程［25］。研究［26］发现慢性胃炎患者肥大细胞脱颗粒现象明显。应激状态下感觉神经末梢的兴奋及轴索反射的触发刺激炎性细胞分泌并释放神经肽［27］，这些神经肽的释放，尤其是SP等促炎肽类的释放，促进了淋巴细胞的增殖，也刺激巨噬细胞释放炎症介质、肿瘤坏死因子和更多白细胞聚集，加剧了炎症反应程度。在免疫系统和神经内分泌系统之间存在着直接的双向交流，肥大细胞在这两个系统中起信息传递作用。 我们的实验研究发现，CGRP能够抑制肥大细胞的脱颗粒，减少组胺等炎症介质的释放，在减轻胃肠炎症反应方面起着重要的作用。 随着对神经内分泌系统和免疫系统之间相互作用、相互依赖复杂关系的深入研究，已有大量实验证实，神经内分泌与免疫系统之间存在双向调节作用。神经系统通过神经递质、众多的内分泌激素和细胞因子以及广泛的外周神经突触，共同调控免疫系统的功能；免疫系统则通过免疫细胞产生的多种细胞因子和激素样物质反馈作用于神经内分泌系统。神经、内分泌、免疫三大系统相互联系，相互制约，构成复杂的神经内分泌免疫网络(NEI)，在整体水平调节、维持胃肠的正常生理机能。7 结语 CGRP是一种在脑和胃肠都有分布的神经肽类物质，具有多种生物学作用。它能够从抑制胃酸的分泌、增加胃粘膜血流、减缓胃肠运动、抑制炎症反应、拮抗自由基损伤及调节胃肠激素的分泌等方面保护胃肠道功能。研究CGRP对胃肠的作用及其与胃肠道各种内分泌细胞和免疫细胞的关系，对各种应激性胃肠损伤的治疗有重要意义。【参考文献】 ［1］ 李启祥.降钙素基因相关肽与胃肠运动的调节［J］.国外医学.消化系统疾病分册，2000，20（1）：2023. ［2］ 陈德昌，景炳文.神经源性急性应激性胃肠粘膜病变［J］.中国实用内科杂志,1997,17（11）:641. ［3］ Fulemura D. 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